173695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rifamicin származékok előállítására
3 173695 4 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa 25 ml ecetsavban és 15 ml tetrahidrofuránban feloldunk 8 g 3-amino-rifamicin S-t. Az oldathoz hozzáadunk 1 g cinket, majd 5 perc múlva cseppenként hozzáadjuk 3 g 2-pirrolaldehid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A keletkező oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, az elegyet 200 ml diklórmetánnal felhígítjuk, a fel nem oldódott cinket kiszűrjük és a szerves fázist dinátriumhidrogénfoszfát vizes oldatával, majd vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfát felett szárítjuk, az elegyet szűrjük és kis térfogatra betöményítjük. Petroléter hozzáadására 3,5 g I általános képletű vegyület válik le vörösszínű termék alakjában, amelyben X 2-pirrilcsoportot és Y —COCH3 csoportot jelent. A termék abszorpciós spektruma metanolban 454 mju-nál mutat csúcsot (E^„r 122>-2. példa 8 h 3-amino-rifamicin S-t feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban, 1 g cinkkel és 25 ml ecetsavval redukáljuk, majd 15 percen át reagáltatjuk 3,4 g 2-tiofénaldehiddel 40 °C hőmérsékleten. A keverést néhány percen át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a képződött vörösszínű csapadékot leszűrjük és 5:3 arányú ecetsav-tetraWdrcíurán-eleggyel mossuk. A csapadékot 100 ml kloroformban feloldjuk, és a szerves fázist vizes dinátriumhidrogénfoszfátoldattal, majd vízzel mossuk. A kloroformos fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldószert lepároljuk, a terméket 30 ml diklórmetánnal felhígítjuk és 100 ml petroléterrel kicsapjuk. így 5,4 g I általános képletű vegyületet kapunk vörösszínű termék alakjában, ahol X 2-tienilcsoportot és Y —COCH3 csoportot jelent. A tennék abszorpciós spektruma metanolban 457 m -nál mutat csúcsot i 18). A termék MMR-spektrumának legjellegzetesebb csúcsértékei belső standardként tetrametilszilánt alkalmazva az alábbiak: ő: 14,25 (s), 13,07 (s), 12,53 (s), 10,20 (s), 9,73 (s), 7,0/7,6 (m), 5,10 (dd), 4,93 (d), 3,05 (s), 2,20 (s), 2,10 (s), 2,03 (s), 1,81 (s), 0,95 (d), 0,56 (d), 0,41 (d) és -0,23 Cd) ppm. 3. példa 8 g 3-amino-rifamicin S, 15 ml tetrahidrofurán, 3,5 g 2-fluorbenzaldehid és 25 ml ecetsav elegyéhez 1 g cinket adunk, és a reakcióelegyet 10 percen át keverjük 15 °C hőmérsékleten. A képződött vörösszínű kiadós csapadékot leszűrjük, 5 :3 arányú ecetsav-tetrahidrofurán-eleggyel mossuk, és 200 ml kloroformban feloldjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk. és 50 ml térfogatra betöményítjük. Hűtőszekrényben való kristályosítás után a terméket leszűrjük, így 3,5 g I általános képletű vörösszínű terméket kapunk, ahol a képletben X 2-fluor-fenilcsoportot és Y -COCH3 csoportot jelent. A termék abszorpciós spektruma metanolban 465 m^-nál mutat csúcsot (E}%m= 124). 4. példa 8 g 3-amino-rifamicin S-t feloldunk 30 ml dietilénglikoldimetiléterben, hozzáadunk 4,5 g 2-fluor-6-klór-benzaldehidet és 2 g aszkorbinsav-nátriumsó 5 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük 40 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 30 ml kloroformot, és 2 órán át melegítjük 30 °C-on. A kapott csapadékot leszűrjük, 200 ml kloroformban feloldjuk, levegőn 2 órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. Szűrés és szárítás után 3,8 g I általános képletű terméket kapunk, ahol X 2-fluor-6-kiórfenilcsoportot és Y -COCH3 csoportot jelent. A termék abszorpciós spektruma metanolban 463 mju-on mutat csúcsot (E}%m= 120,6). A termék MMR-spektrumában legjellegzetesebb csúcsértékei CDCl3-ban, belső standardként tetrametilszilánt alkalmazva az alábbiak: 5: 18,53 (s), 15,85 (s), 15,07 (s), 10,20 (s), 9,78 (s), 6,70/7,45 (m), 5,07 (dd), 4,87 (d), 3,01 (s), 2,10 (s), 2,02 (s), 1,85 (s), 0,91 (d), 0,53 (d), 0,17 (d) é? -0,32 (d) ppm. A fenti példában ismertetett módon eljárva a fentiekben meghatározott vegyületen kívül vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat egy másik vegyület képződését is kimutatta, ez egy, a jelen bejelentésünkkel együtt benyújtott, azonos elsőbbségű, másik szabadalmi bejelentés tárgyát képezi. 5 példa ** 8 g 3-amino-rifamicin S-t feloldunk 30 ml dietilénglikoldimetiléterben, és hozzáadjuk 2 g aszkorbinsav-nátriumsó 5 ml vízzel készített oldatát. 4 g fahéjaldehid beadagolása után az oldatot 15 percen át 40 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 30 ml kloroformot. A keverést 2 órán át folytatjuk 40 °C-on, majd 300 ml kloroform beadagolása után az oldatot v'/zel mossuk Szárit.'3 * 5 után oiüószert leporoljuk. A maiaúékot 10 ml metanollal feloldjuk, aszkorbinsav-nátriumsó vizes oldatával kezeljük, majd nátriummetabiszulfit oldatába öntjük. A szilárd csapadékot etiléterrel extraháljuk, az éteres fázist bepároljuk, és a maradékot diizopropiléterben feloldjuk. 0,500 g I általános képletű vegyületet kapunk, ahol X 0-sztirilcsoportot és Y -COCH3 csoportot jelent. A termék abszorpciós spektruma metanolban 450 m/i-nál mutat csúcsot (Fl^ - 8? ^ 5 10 15 20 25 30 35 40 * 5 50 55 60 65 2
