173693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tieno-benzodiazepin-származékok előállítására
15 173693 16 7-Klór- és 6-klór-l ,3,4,9-tetrahidro4-metü-10H-tieno[3,4-b ][1 5 ]-benzodiazepin-10-on keverékének előállítása 2,8 g 4-oxo-tetrahidrotiofén-3-karbonsav-metilészter és 4,0 g 5-klór-2-metilamino-anilin 200 ml toluollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, miközben 100 ml desztillátumot veszünk el. A toluolos oldatot ezután lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületek keverékét kapjuk 233—235 °C olvadáspontú (bomlik) sárga csapadék alakjában. 23. példa 24. példa 7-Klór4-metil4,9-dihidro-10H-tieno[3,4-b][l ,5]-benzodiazepin-10-on A 23. példában kapott vegyületkeverékből 0,53 g 5 ml vízmentes piridinnel készült szuszpenziójához kis adagokban összesen 0,27 g N-klór-szukcinimidet adunk, majd a kapott oldatot vízfürdőn 15-20 percen át melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük, majd vízzel hígítjuk és szűrjük. Az elkülönített csapadékot végül metanolból átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet kapjuk egyetlen izomerként 244—246 °C olvadáspontú (bomlik) sárga csapadék formájában. 25. példa 7 -Klór-4-metil-4,9-dihidro-l 0H-tieno[3,4-b][l 5 Jbenzodiazepin-10-tion 0,5 g 7-klór-4-metil4,9-dihidro-10H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 05 g foszfor(V)-szulfid és 5 ml vízmentes piridin keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot 10 ml 1 n vizes nátrium-karbonát oldattal 18 órán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és végül metanolból átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet kapjuk 238- —240 °C olvadáspontú sárga csapadék formájában. 26. példa 7-Klór4-metil-l 0-metiltio4H-tieno[3,4-b][l 5]benzodiazepin 1,1 g 7-klór-4-metü-4,9-dihidro-l0H-tieno[3,4-b] [l,5Jbenzodiapezin-10-tion 15 ml dioxánnal készült szuszpenziójához keverés közben 30—40 °Con cseppenként egyidejűleg 1 ß g kálium-hidroxid 15 ml metanollal készült oldatát és 1,1 g metil-szulfátot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd metanollal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet 20 ml térfogatra betöményítjük, majd vízzel hígítjuk és a kivált csapadékot kiszűrjük. Végül a csapadékot metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet kapjuk 156-158 °C olvadáspontú mélysárga kristályok alakjában. 27. példa 7-Klór-4-metil-l 0-(4-metil-l -piperazinil)-4H-tieno[3,4-b][l 5]benzodiazepin-diperklorát 0,7 g 7-klór4-metil-10-metiltio4H-tieno[3,4-b] [15]benzodiazepin 3,5 ml N-metil-piperazinnal készült oldatához 1 -2 csepp jégecetet adunk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napon át forraljuk. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot híg vizes ecetsavoldattal melegítjük. A savas oldatot ezt követően szűrjük, lehűtjük és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált nyúlós csapadékot kiszűrjük, kloroformban feloldjuk, a kapott kloroformos oldatot pedig szárítása után csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor is olajat kapunk. Az olaj etanolos oldatát ezután 70%-os perklórsawal kezeljük, majd vízzel hígítjuk és a kivált csapadékot először kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 212—215 °C olvadáspontú (bomlik) fehér csapadék formájában. 28. példa 4-Metil-10-(4-metü-l -piperazinil)4H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin 42 ml vízmentes toluol, 45 ml anizol és 2,3 ml titán(IV)-klorid mechanikailag kevert elegyéhez 9,3 ml N-metil-piperazin és 5 ml toluol elegyét adjuk, miközben a hőmérsékletet 30 °C és 35 °C között tartjuk. Az így kapott komplexhez azután 4,5 g 1,3,4,9 -tetrahidro-10H-tieno[3,4 b] [15]benzodiazepin-10-ont és 4,7 ml N-metü-piperazint adunk, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, majd 65 ml izopropanolt, 4 g szűrőanyagot és 5,8 g tömény vizes arr.mónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az ekkor képződő csapadékot kiszűrjük, majd toluollal alaposan átmossuk. A szerves fázist ezután 3 n vizes sósavoldattal extraháljuk, majd az így kapott vizes extraktumból a terméket hűtés közben tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal kicsapjuk. A csapadékot ezután kiszűrjük, szárítjuk, metilén-kloridban oldjuk és az oldatot magnézium-szilikáton átbocsátjuk. Ezután az oldatot bepároljuk, majd a maradékot forró etanolból átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyület 83—85 °C olvadáspontú sárga kristályait kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
