173670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-alkoxi-21-fenilszulfinil-pregna-4, 17/20/-dién-3-onok előállítására
7 173670 8 spektrumokat Beckman DV Model 2400 spektrofotométeren regisztráltuk, míg az optikai forgatóképesség-értékeket Perkin-Elmer típusú polariméteren határoztuk meg. A) példa 17a-Etinil-tesztoszteron (etiszteron) előállítása 1. lépés: Androszténdion-3-etil-enoléter előállítása 229,12 g androszténdion, 157,64 ml ortohangyasav-trietilészter és 280 ml abszolút etanol elegyéhez 5 perces keverés után 0,40 g piridin-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 4 órán át 40 °C-on keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás elemzések szerint ekkor a reakció végetér. Az elegyhez 1,5 ml trietilamint adunk, majd 0-5 °C-ra hűtjük. A kristályosán kivált szilárd anyagot leszűrjük, kevés trietilamint tartalmazó 0 °C-os etanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 214,70 g androszténdion-3-etil-enolétert kapunk. 2. lépés 17a-Etinil-tesztoszteron-3-etil-enoléter előállítása Az 1. lépés szerint előállított terméket 1300 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot 35 perc alatt 144 g lítium-acetüid etiléndiaminnal készített, nitrogén-atmoszférában tartott oldatához adjuk. A reakcióelegyet 4,5 órán át nitrogén-atmoszférában keverjük, a vékonyrétegkromatográfiás elemzések szerint [futtatószer: 80 : 20 térfogatarányú Skellysolve B (izomer hexán-elegy) : etilacetát elegy] ekkor a reakció végetér. A reakcióelegyhez 15 perc alatt 684 ml ionmentes vizet adunk, majd 5 liter űrtartalmú választótölcsérbe töltjük. A vizes fázist elválasztjuk, és 300 ml etilacetáttal extraháljuk. A tetrahidrofurános fázist egyesítjük az etilacetátos extraktummal, és a kapott oldatot 2 x 684 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldattal, 342 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldattal, 684 ml ionmentes vízzel, végül 684 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban vízfürdőről szárazra pároljuk. 3. lépés Etiszteron előállításaa A 2. lépés szerint kapott nyers, szilárd anyaghoz 900 ml metanolt adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában 35—40 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez 12,6 g piridin és 244 ml víz elegyét adjuk, majd 40—45 °C-on 3,5 órán át keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint ekkor a reakció végetér. A reakcióelegyet jégfürdőn 0-5 °C-ra hűtjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 3x150 ml ionmentes vízzel mossu^ és vákuumban 50—60 °C-on szárítjuk. 189 g e'ijuteront kapunk. B) példa Benzolszulfénsav-klorid előállítása 120 ml széntetrakloridba 10-15 percig nitr^éngázt vezetünk, a kapott oxigénmentesített 0^5. szerhez 0,6 ml piridint adunk, és az elegVet 60 °C-ra melegítjük. Az oldatba 32,16 g (30.q tiofenolt csepegtetünk, majd a reakcióelw,ybe 60 °C-on 53,18 g (31,9 ml) szulfurilkloridot csepeg, tétünk. A reakcióelegyet 30 percig 60 keverjük. A szulfurilklorid beadagolása al^t a reakcióelegy színe sárgából narancsvörösbe, majd mélyvörösbe megy át. A reakcióelegyet csökkcntett nyomáson betöményítjük. A vörös, olajos mara. dékot szűrjük, majd vákuumban desztül^n^ 33,77 g (0,2335 mól) benzolszulfénsav-kloridot punk, fp.: 38 °C/0,8 Hgmm. 1. példa 21 -Fenilszulfinil-pregna-4,17(20),20-trién-3-on előállítása 70,0 g, az A) példa szerint előállított etiszteron 2100 ml metilénkloriddal és 90,0 ml trietilanannai készített szuszpenzióját keverés közben, nitr0gén. -atmoszférában —70 °C-ra hűtjük, és a szusZpen. zióba 105 perc alatt 36,0 g, a B) példa előállított, frissen desztillált benzolszulfénsav-hjorj(j 83 ml metilénkloriddal készített oldatát csepeg, tétjük. A reakcióelegyet keverés közben körükéiül 2 óra alatt -30 °C-ra hagyjuk melegedni, majd 45 percig -30 °C-on keverjük. Ekkor az el^yhez 20 ml metanolt, majd 2—3 perc elteltével 5 mi ciklohexént adunk. A reakcióelegyet 2()o uj ionmentes vízzel hígítjuk, majd 5 °C-ra lia^vju]c meredni. A metilénkloridos fázist elválasztja 400 ml 1 n vizes sósavoldattal, 100 ml 2,.'5%<)S vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2(jq ml ionmentes vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A vízmentesített metjjénkloridos oldatot vízfürdőn, atmoszférikus ny0- máson körülbelül 125 ml végtérfogatra bepárCjjjuk. A maradékhoz 200 ml acetont adunk, éj az oldatot kis térfogatra bepároljuk. A maradéj{]10z ismét 200 ml acetont adunk, és az ol^tot körülbelül 200 ml végtérfogatra bepároljuk A kapott szuszpenziót körülbelül 0—5 °C-ra hűtjift. a szilárd anyagot leszűrjük, 40 : 60 térfogataivá aceton : Skellysolve B eleggyel (0 °C-os old<jszer. -elegy), majd 50 nü Skellysolve B-vel mossuk, végül vákuumban szárítjuk. 78,29 g 21-fenilszuinnil.pregna -44 7(20) í 0-trién-3-ont kapunk, op.: 169—171,5 °C [a]D= +214,2° (kloroformban). Ultraibolya spektrum csúcsértéke: XMjoh = 23g mu (e= 31 843). Az anyalúgból második generációként 6,0 g kristályos terméket különíthetünk el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
