173661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7ß[(2-amino-1,2-dioxo-etil)-amino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-szár,azékok előállítására
7 173661 8 2. példa D-a-[(2-Etoxi-l 2-dioxo-etil)-amino ]-2- -tienil-ecetsav 9,5 g D-a-[(2-etoxi-12-dioxo-€til)-amino]-2-tienil-ecetsav-(difenil-metil)-észterhez —10 °C-on hozzáadunk trifluor-ecetsav és anizol (4:1) arányú elegyéből 50 ml-t. A trifluor-ecetsavat és anizolt eldesztilláljuk, majd a kapott olajos maradékot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal oldjuk. Az oldatot kétszer 20 ml éténél extraháljuk, és a vizes fázist sósavval meg savanyítjuk. Etil-acetáttal ismételten extraháljuk, és az etil-acetátos oldatot bepároljuk, így 6,5 g D-a-[(2-etoxi-1,2-dioxo-etil)-amino]-2-tienil-ecetsavat kapunk barnás szirupként, amely nem kristályosodik. 3. példa D-o-[(2-Amino-l 2-dioxo-etil)-amino]-2- -tienil-ecet sav 6,5 g D-a-[(2-etoxi-l 2-dioxo-etil)-amino]-2-tienil-ecetsavat feloldunk 100 ml 5 n etanolos ammóniaoldatban, és üvegautoklávban 40-50 °-on 10 órát melegítjük. A reakdóelegyet bepároljuk, a maradékot feloldjuk vízben, és megsavanyítjuk. így D-a-[(2-amino-1 2-dioxo-etil)amino]-2 -tienil-ecetsavat nyerünk fehér kristályos anyagként, amelyet vízből átkristályosítunk. Kitermelés: 4,8 g, olvadáspont: 173-175°. 4. példa 7/3-l/D-[(2-Amino-l ,2-dioxo-etil)-amino]-2-tienil-acetil/-amino l-3-[(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio-metil]-8-oxo-5- -tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én*2-karbonsav-(difenil-metil)-észter 12 g (0j005 mól) D-0'-[(2-amino-l,2-dioxo-etil)-amino]-2-tienil-ecetsavat feloldunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és 0,5 ml trietil-amint adunk hozzá. Utána —10°-on becsepegtetjük 0,55 g (0,006 mól) klór-hangyasav-etil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét. A reakcióelegyet 30 perc elteltével cseppenként hozzáadjuk 2 ß g (0,005 mól) 7-amino-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil]-cefalosporánsav- (difenil-metil)-észter 30 ml tetrahídrofuránnal készült oldatához. Az elegyet 5°-on 3 órát kevertetjük. A reakcióelegyet megszőrjük, és a szűrletet bepárolva barna, szilárd habot kapunk, amelyet 25 ml diklór-metánban oldunk és csontszénnel kezeljük. Hozzáöntünk 200 ml étert mire a 7/3-[/D-[(2-amino-l,2-dioxo-etil)-amino]-2-tienil-acetil/-a-amino] -3-[(l -metil-1 H-tetrazol-5 -U)-tio-metil ]-8 -oxo-5 -tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt- 2-én-2-karbonsav-(difenil-metil)-észter halvány sárgásbarna árnyalatú porként kiválik. Kitermelés 3,2 g, olvadáspont: 106° (bomlás). 5. példa 7/3- l/D-[(2-Amino-l 2 -dioxo-etil)-amino ]-2-tienil-acetil/-amino 1-3- -[(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karbonsav 2,3 g 4. példa szerinti terméket 10 percig kevertetünk 0°-on trifluor-ecetsav és anizol (4:1) egyében. A trifluor-ecetsavat és anizolt vákuumban eldesztilláljuk, a maradék olajhoz étert adunk, mire megszilárdul. A szilárd anyagot feloldjuk 3 n nátrium-hidrogén-karbonát oldatban, szűrjük, és 2 n sósavoldattal pH 3-ra savanyítjuk. A termék, a 7/3-1 / D -[ ( 2-amino-1,2-dioxo-etil)-amino]-2-tienil- a ce • tilamino l-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)tio-metil]-8-oxo-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0]okt- 2-én-2-karbonsav barna porként kiválik, amelyet megszárítunk, feloldjuk tetrahidrofuránban, csontszénnel kezeljük, majd a savat éterrel halvány sárgásbarna porként kicsapjuk. Kitermelés: 0,78 g, olvadáspont: 158-161°. 6. példa D-<x-[(2-Amino-l ,2-dioxo-etil)-amino]-2- -tienil-acetil-klorid 2 3 g D-a-[(2-amino-l 2-dioxo-etil)-amino]-2-tienil-ecetsavat felszuszpendálunk 80 ml acetonitrilben, és -20°-on egy adagban hozzáadunk 12 g tionil-kloridot. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjék, majd az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A ragacsos, barna maradéköt éterrel eldörzsölve halvány sárgásbarna színű szilárd port kapunk. Az infravörös spektrum alapján az anyag a kívánt savklorid, amelyet azonnal felhasználunk, mivel tárolás közben bomlik. 7. példa 7/3-|/D-[(2-Amino-12-dioxo-etil)-aminoJ-2-tienil-acetil/-amino i-3-[(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio-metil]-8-oxo-5- . -tia-1 ■azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav 22 g (00075 mól) D-a-[(2-amino-l2-dioxo-etil)-amino]-2-tienil-acetií-kloridot adunk —10°-on 2,5 g (0P075 mól) 7-amino-3-[(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio-metil]-cefalosporánsav és 3,7 g bisz(trimetil-szilil)-acetamid 100 ml acetonitrillel készült oldatához. Az elegyet egy órát kevertetjük, majd az oldószert eldesztilláljuk. A maradékot 50 ml metanol és 1 ni 2 n sósavoldat elegyében oldjuk, és csontszénnel kezeljük. A nyerstermék 7/3-l/D-[(2-amino-l 2"dioxo-etil)-amino]-2-tienil-acetil/■amino^ -3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil]-8- -oxo-5-tia-l -azabicikk» [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat világos sárgásbarna porként nyerjük, amelyet tetrahidrof urán/ét er elegyből átcsapunk, olvadáspont: 156—158°. A termék azonos az 5. példáéval. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
