173661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7ß[(2-amino-1,2-dioxo-etil)-amino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-szár,azékok előállítására
9 173661 10 8. példa 7/}-l/D-[(2-Amino-l ,2-dioxo-etü)-amino]-2-tienil-acetil/-amino l-3-[(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil]-8-oxo-5- 5 -tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2- -karbonsav-káliumsó Az 5. példa termékét ekvimoláris mennyiségű vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal reagáltatjuk, 10 így 7j3-l/D-[(2-amino-l ,2 -dió xo -et il ) -am ino 1 -2 -t ienil-acetil/-amino] -3-[(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio-metil]-8-OXO-5 -tia-1 -azabiciklo [4.2.0 ]okt -2 -én-2 -karbon -sav-káliumsót kapunk barnás porként, amelynek olvadáspontja: 174-175°. 15 9. példa 7(3-Amino-3-[(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l- 20-azabiciklo [4.2.0 ]okt -2 -én-2 -karb onsa v 27,2 g (0,1 mól) 7-amino-cefalosporánsav 150 ml acetonnal és 100 ml vízzel készült szuszpenziójához keverés közben 0—5° között 25 hozzáadunk 50 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot, vigyázva, hogy a pH 8,5 alatt legyen. Utána hozzáadjuk 12,7 g (0,11 mól) l-metil-5-merkapto-lH-tetrazol 50 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal készült oldatát, majd az elegyet hagyjuk szoba- 30 hőmérsékletre melegedni. Az elegyet utána keverés közben nitrogénatmoszférában 3 órán át 60°-on melegítjük, a pH-t pedig híg vizes nátrium-hidroxid oldat adagolásával 7—7,5 között tartjuk. Utána a reakcióelegyet jeges vizes fürdővel 35 lehűtjük, és keverés közben 3 n sósavoldattal 3,9-re állítjuk a pH-t. A keverést 15 percig folytatjuk, majd a csapadékot kiszűrjük, vízzel és utána acetonnal mossuk, és végül megszárítjuk. így 18,4 g porszerű kívánt terméket kapunk. 40 10. példa 7j3-Amino-3-[(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l -azabiciklo- 45 [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-(difenü•metil)-észter A 9. példa termékének 16,4 g-ját (0,05 mól), 10.3 g (0,054 mól) p-toluolszulfonsav-monohidrá- 50 tot, 350 ml dioxánt (amelyet bázikus alumínium-oxidon átengedve szárítottunk) és vízmentes metanolt elegyítünk, és szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük nitrogénatmoszférában. A tiszta oldatot bepároljuk, és a maradékból a vizet és 55 metanolt úgy távolítjuk el, hogy négyszer egymásután 100 ml dioxánnal szárazra pároljuk. Utána 300 ml dioxánt adunk a maradékhoz, majd 19.4 g (0,10 mól) kristályos difenil-diazo-metán 150 nű vízmentes dimetoxi-etánnal készült oldatát. 60 A reakcióelegyet kezdetben 10—15 percig élénken rázzuk, majd utána szobahőmérsékleten 3 órát kevertetjük. A reakcióelegyhez 25 ml metanolt adunk, és a vörös oldatot addig kevertetjük, amíg narancssárgává válik. Az oldószereket vákuumban 65 eldesztilláljuk, és a maradékot 400 ml diklór-metánnal elegyítjük, majd 20 g dikálium-hidrogén-foszfát 250 ml vízzel készült oldatával összerázzuk. A diklór-metános réteget vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és végül magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel kezelve 27 g szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kloroformmal és utána etil-acetát/kloroform (4:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így bepárlás után 12,9 g kívánt termék marad vissza. Ezt etil-acetáttal kezelve 8,0 g kívánt terméket kapunk halványsárga porként. 11. példa DL-a-[(2-Etoxi-l ,2-dioxo-etil)-amino]-f enil-ecetsa v-(difenil-met il)-észter Az 1. példa szerinti eljárás során a 2-D-tienil-glicin-(difenil-metü)-észter helyett DL-a-amino-fenil-ecetsav-(difenil-metil)-észtert használva DL-a-[(2-etoxi-1,2 -dioxo-etil)-amino]-fenil-ecetsav-(difenil-metil)-észtert kapunk sűrű, színtelen olajként. 12. példa DL-a-[(2-Amino-l ,2-dioxo-etil)-amino ]-fenil-ecetsav-(difenil-metil)-észter 0,01 mól DL-a-[(2-etoxi-l 2-dioxo-etil)-amino] -fenil-ecetsav-(difenil-metil)-észtert 15 percig kevertetünk 50 ml etanolban, amely 0,013 mól ammóniát tartalmaz. Rövid idő múlva sűrű zagy keletkezik. A terméket, a DL-a-[(2-amino-l ,2-dio xo-et il)-a mino]-fenil-ecet sav-(difenil-metil)-észtert kiszűrjük, és toluolból átkristályosítjuk, így fehér szálas anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja: 168°. 13. példa DL-a-[(2-Anrino-l ,2-dioxo-etil) -amino]-fenil-ecetsav 13 g 12. példában nyert terméket adunk 250 ml ecetsavas 6 n sósavoldathoz. 15 perc keverés után minden feloldódik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten bepároljuk, és a fehér kristályos maradékot éterrel eldörzsöljük, óvatosan kiszűrjük, és vízből átkristályosítjuk. így DL-a-[(2-amino-l ,2- -dioxo-etil)-amino]-fenil-ecetsavat kapunk fehér kristályokként, amelyek olvadáspontja: 193°. 14. példa 7^-[/DL-[(2-Amino-1,2-dioxo-etil )-amino]-fenil-acetil/-amino]-3-[(l -metil-1H-tetrazol-5-il)-tio-metil]-8-oxo-5- -tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2- -karbonsav-(difenil-metil)-észter 1,85 g (0,0075 mól) DL-a-[(2-amino-l ,2-dioxo-et il)-a minő ]-ferűi-ecet savat klór-hangyasav-etil-észterrel és 7-amino-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metill 5
