173656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6-metil-8 (ß-aminoetil)-ergolin-I-származékok előállítására
7 173656 8 a) A vérnyomáscsökkentő hatást mintegy 400 g súlyú hím patkányokon határoztuk meg uretán beadással való teljes érzéstelenítés mellett (1,5 g/testsúly kg uretánt adtunk be szubkután 10 ml/testsúly kg vízben oldva). A vizsgálandó vegyidet tartamijából desztillált vízzel 1 mg/ml töménységű oldatot készítettünk, és ennek 0,2 ml-ét injektáltuk két kiválasztott patkány femorális vénájába. Hasonló kísérletet végeztünk a vizsgálandó vegyület 10-szer hígabb oldatával, és ezt a higítási sorozatot addig folytattuk, amíg elértük a vegyület hatástalan koncentrációját. A vérnyomáscsökkentő hatást a vérnyomás százalékos csökkenésével fejeztük ki (két állaton mért érték átlaga). Az I. táblázatban zárójelbe tett számok a vegyület beadása után azonnal megfigyelt értékek, míg a másik szám a mintegy 20 perccel későbbi mérés eredménye. b) Az antinidációs hatást 7-8 db 200 g körüli súlyú nőstény patkányokból álló csoporton vizsgáltuk. Az állatokon megállapítottuk spermáknak a vaginális nyálkahártyában való jelenlétét, a kezelést tehát biztosan meghatározott párzás után végeztük. A vizsgálandó vegyületek tartarátját közvetlenül a gyomorba vittük be a párzást követő 1. és 7. nap közötti időben 5 alkalommal, a napi adagolást 2-napos intervallumokkal megszakítva. Az első kísérletben 1 mg tartarát 1 ml-es oldata volt az állatok napi dózisa. Hasonló kísérletet végeztünk a vizsgálandó vegyületek 10-szer kisebb koncentrációjával. A párzás utáni 20. napon az állatokat levágtuk, és boncolással vizsgáltuk a terhességet. Egyidejűleg kontrollvizsgálatot is végeztünk, amikoris egy 5 állatból álló csoportnak csak vizet adtunk hasonló kísérleti körülmények között. Hatásosnak azt a dózist tekintettük, amely minden 5 kísérletbe bevont állatnál megakadályozta a terhességet. Részlegesen hatásosnak azt a dózist tekintettük, amely jelentősen (P = 95 %) csökkentette a terhesség arányát a kontroll csoporthoz képest. (Ez utóbbi dózis értékeit zárójelben tüntettük fel a 10 táblázatban). c) A vegyületek gyulladásgátló hatását oly módon vizsgáltuk, hogy a vegyületek hidrogéntartarátjának 1 mg/testsúly kg dózisát (ez utóbbira vonatkozó eredményeket zárójelben tüntettük fel a táblázatban) 15 adtuk be vizes oldatban 130 — 150 g súlyú nőstény Wistar patkányoknak. Az állatokon mesterségesen idéztünk elő gyulladást. Akut gyulladást a végtagokon kaolin-szuszpenzió injektálásával (kaolin-ödéma), szubakut gyulladást pedig ugyancsak a végtagokon 20 Freund-adjuváns beadásával (adjuváns-ödéma) idéztünk elő. A vegyületek hatását 3 állatból álló csoporton vizsgáltuk, és a kezelt patkány végtagján megfigyelt ödéma százalékos nagyságával fejeztük ki a kezeletlen állatokhoz viszonyítva. 25 a D-6- metil -8- (ß -nikotinoilaminoetil) -ergolin-I és a D-6- metil -8- [ß- (3,4,5-trime toxi benzoil )-aminoetil] -ergolin-I vérnyomáscsökkentő hatását nem érzéstelenített magas vémyomású patkányon és normális vérnyomású macskán és majmon is szignifi- 30 kánsnak találtuk. I. Táblázat Az I. ált. képletü vegyület szubsztituensei Vérnyomáscsökkentő hatás Minimális antinidációs hatás Gyulladásgátló hatás % R' R2 500 50 5 0,5 mg/kg kaolin adjuváns mg/kg dózisban dózis ödéma 1 2 3 4 5 6 7 8 9 H H 24 4 4 0 10 80 60 (52) (30) (10) ( 1) (72) (68) CH3COH 32 12 0 0 5 _ (60) (34) (12) ( 0) (0,5) (89) (99) 3,4,5-CH30)v H 24 19 0 0 5 82 75-benzoil (45) (25) (24) (24) (85) (77) P-CH3OH 18 20 8 0 5 mg/kg 73 80-benzoil(39) (30) ( 8) dózis (73) (82) hatástalan 3-piridoil-H 37 31 10 5 5 93 75 (47) (31) 00) ( 5) (80) (84) o-klór-H 0 0 (5) 86 64 benzoil(31) (79) (62) p-klór-H 9 0 ( 5) 88 68 benzoil(39) ( 4) (89) (86) 4-piridoil-H 33 38 0 0 5 76 80 (33) (38) (16) (0,5) (87) (80) 4
