173651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális új 7béta-amino-7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
3 173651 4 (a) 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav diazotálása és a képződő tennék megfelelő alkoxi-származékká alakítása [lásd a J. Am. Chem. Soc., 94, 1408 (1972) szakcikket], (b) A 7-benzilidén-amino-vegyület alkiltionálása vagy fluorozása és acilezése, majd pedig a képződő termék megfelelő alkoxi-származékká alakítása [lásd a J. Org. Chem., 38,943 és 2857 (1973) szakcikkeket]. (c) A 7-benzilidén-amino-vegyület reagáltatása dialkil-peroxiddal. (d) A 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származék N- klórozása, majd a kapott termék átalakítása acilimino-vegyületté, amelyet metanollal kezelnek [lásd a J. Am. Chem. Soc., 95, 2401 és 2403 (1973) szakcikkeket], A fenti ismert eljárásoknak több hátrányuk is van. így sok reakciólépésből és bonyolult műveletekből állnak, a termelés viszonylag gyenge és nagy mennyiségben képződnek melléktermékek. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárás segítségével viszonylag egyszerűen állíthatunk elő 7a-helyzetben metoxi-csoportot tartalmazó cefalosporin antibiotikumokat. A találmány szerinti eljárás könnyen kivitelezhető és az ismert eljárásoknál lényegesen kevesebb mellékterméket szolgáltat. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyülete a (II) általános képletű 70-benzilidénamino-7a -metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származék, ahol a (II) általános képletben az Ar-csoport célszerűen egy 1 általános képletű csoport, ahol R2, R3, R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy tercier-butil-csoport; 1-4 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénatomláncú alkoxi-csoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi, izopropoxi- vagy tercier-butoxi-csoport; halogénatom, például klór- vagy brómatom; ciano-csoport vagy alkoxí-karbonil-csoport, ahol az alkoxi rész 1-4 szénatomot tartalmaz, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy tercier-butoxi-karbonil-csoport; továbbá R2 és R3 együttesen és/vagy R4 és R5 együttesen, azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, telített, telítetlen vagy aromás gyűrűt, például ciklopentán.ciklohexán, cikloheptán vagy benzol gyűrűt képezhetnek. A (II) általános képletben n értéke 1 vagy 2, és amikor n értéke 2, az (Ar) -csoport bifenil, binaftalin vagy p-(4-naftil)- benzol rendszert jelenthet. A találmány szerinti eljárás előnyös változata szerint olyan (11) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, ahol R1, Y* és n jelentése a fent megadott, Ar pedig egy 1 általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése térben gátolt 3-4 szénatomszámú alkil-csoport, például izopropil- vagy tercier-butil-csoport, R2 és R5 jelentése pedig célszerűen hidrogénatom. A (II) általános képletű 7/3-benzilidénamino -la -metoxi-cef-3-em4-karbonsav-származék a megfelelő 7- benzilidénamino -cef-3-em4-karbonsav-származék oxidációjával és a képződő termék 1 -4 szénatomszámú alkanollal történő reagál tatásával állítható elő. A (II) vagy (III) általános képletben Y* jelentése szervetlen vagy szerves kation, célszerűen egy alkálifémion vagy egy (2) általános képletű ammóniumion, ahol Ra, R , R' és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú, egyenes vagy 2 elágazó szénláncú alkil-csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, tercier-butii-, oktil- vagy tercier-oktil-csoport; 5-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, például ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport; vagy az alkilláncban 1-4 szénatomszámú fenil-alkil-csoport, például benzil- vagy fenetil-csoport. Y* jelentése előnyösen lítium-, nátrium-, tercier-butil-ammónium-, diciklohexil-ammónium-, diizopropil-ammónium-, trietil-ammónium- vagy trimetil-benzil-ammónium-kation. A (III) általános képletű 7(3-amino-7a-metoxi-cef-3-em4-karbonsav-származék előállítására a találmány szerint valamely (II) általános képletű 7/3-benzilidénamino -7a- metoxi-cef-3-em4-karbonsav-származékot hidrazin-vegyülettel reagáltatunk, célszerűen közömbös szerves oldószer jelenlétében. Az alkalmazott oldószerrel szemben csupán azt a követelményt támasztjuk, hogy ne vegyen részt a reakcióban. Alkalmas oldószerek például a következők: kisszénatomszámú alkanolok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol vagy pentanol; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol; halogénazett szénhidrogének, például kloroform vagy metilénklorid; dimetilformamid; vagy két vagy több oldószer elegye. A találmány szerinti eljárás során alkalmazott hidrazin-vegyület lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan. Alkalmazhatjuk például magát a hidrazint, vagy használhatunk hidrazinhidrátot, fenilecetsav-hidrazidot, fenilhidrazint, 2,4-dinitro-fenilhidrazint, karboximetil-piridinium-ldorid-hidrazidot (Girard P reagens) vagy karboximetil-trimetil-ammónium-klorid-hidrazidot (Girard T reagens). A (II) általános képletű 7/3-benzilidénamino -lametoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származék és a hidrazin-vegyület reakciója során a reakcióhőmérséklet nem kritikus, és a reakciót ezért általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre, jóllehet mind alacsonyabb, mind pedig magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. A reakcióidő elsősorban a (II) általános képletű kiindulási vegyülettől, a hidrazin-vegyülettől, az oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függ, a reakció lefolyásához azonban általában 10-30 perc szükséges. Amikor a reakció befejeződött, a reakcióterméket önmagában ismert módon elkülöníthetjük. A találmány szerint azonban úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyet közvetlenül felhasználjuk (I) általános képletű 7/3-amino -la- metoxi-cef-3-em-4-karbonsav- származék előállítására a (III) általános képletű 7/3- -amino -la- metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származék elkülönítése nélkül. Az (I) általános képletű 7/3-acil amino -la- metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származék előállítására a (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű karbonsavval vagy aktív származékával acilezzük, célszerűen megfelelő oldószerben. (IV) átalános képletű karbonsavként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: cianometil-tioecetsav, 1-cianoetil-tioecetsav, azidometil-tioecetsav, propargil-tioecetsav, metil-szulfonil-ecetsav, etil-szulfonil-ecetsav, cianoetil-szulfonil-ecetsav, izoxazol-3-iloxi-ecetsav, izoxazol-3-il-tioecetsav, l,3,4-tiadiazol-2-- il-tioecetsav, imidazol-2-il-tioecetsav vagy szidnon-3-il-e cetsav. A (IV) általános képletű karbonsav helyett annak aktív származékát is alkalmazhatjuk. A (IV) általános képletű karbonsav aktív származékán olyan vegyüle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
