173651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális új 7béta-amino-7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
5 173651 6 tét értünk, amely a (III) általános képletü 7/3-amino- 7a-metoxi-cef-3-em4-karbonsav-származékkal végrehajtott reakció körülményei között vagy a (IV) általános képletű karbonsavvá alakul, vagy pedig ugyanúgy reagál, mint a (IV) általános képletű kar- 5 bonsav. Aktív származékként alkalmazhatjuk például a (IV) általános képletü karbonsav savhalogenidjét, például a savkloridot, savbromidot vagy savfluoridot; a (IV) általános képletű karbonsav azidját; 10 a (IV) általános képletű karbonsavnak és zsírsavnak vagy klórkarbonsav-észtemek a vegyes savanhidridjét; a (IV) általános képletü karbonsav egyszerű anhidridjét; valamint a (IV) általános képletü karbonsav reakcióképes észterét, például a p-nitrofenil-észtert, a 15 cianometil-észtert vagy a ftálimid-észtert. A (IV) általános képletű vegyületekben az R-csoport tartalmazhat hidroxil-csoportokat, amelyek a találmány szerinti eljárás reakciókörülményei között reakcióba léphetnek. Ezért célszerűen megfelelő védő- 20 csoporttal látjuk el a hidroxil-csoportokat. Ha például (IV) általános képletű karbonsavként 2-hidroxi-etil-tioecetsavat vagy 2,3-dihidroxi-propil-tioecetsavat vagy ezek valamely aktív származékát alkalmazzuk, akkor a hidroxil-csoportokat először célszerűen megfelelő 25 védőcsoporttal, például tetrahidropiranil-csoporttal védjük. Az acilezési reakciót célszerűen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószerrel szemben csupán azt a követelményt támasztjuk, hogy ne vegyen részt az 30 acilezési reakcióban. Alkalmas oldószerként például a következőket alkalmazhatjuk: halogénezett szénhidrogének, például kloroform, metilénklorid vagy etilénklorid; kisszénatomszámú alkilketonok, például aceton vagy metil-etil-keton; ecetsavészterek, például 35 etilacetát vagy butilacetát; éterek, például dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán; aromás szénhidrogének, például benzol vagy toluol; acetonitril; dimetilformamid; dimetilacetamid; víz; vagy két vagy több oldószer elegye. 40 Az, hogy melyik oldószer a legalkalmasabb az acilezési reakcióhoz, függ az alkalmazott (IV) általános képletű karbonsavtól vagy annak aktív származékától. A reakcióhőmérséklet nem kritikus az acilezési 45 reakció szempontjából, és előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót, jóllehet ettől eltérő hőmérsékleten is dolgozhatunk. A reakcióidő függ az alkalmazott (IV) általános 50 képletű karbonsavtól vagy annak aktív származékától, a (III) általános képletű 7/5-amino -la- metoxi-cef-3- -em-4-karbonsav-származéktól, az oldószertől és a reakcióhőmérsélkettől. Az acilezési reakció általában 1—30 perc alatt lejátszódik. ®5 Ha az acilezéshez a (IV) általános képletű karbonsavat alkalmazzuk, a reakciót célszerűen kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Kondenzálószerként alkalmazhatunk karbodiimidet, például N.N’-diciklo- 60 hexil-karbodiimidet; karbonil-diimidet, például karbonil-diimidazolt vagy karbonil-ditriazolt; vagy alkoxi-acetilént, például metoxi-acetilént. A találmány szerint a (IV) általános képletű karbonsav aktív származékaként előnyösen savhaloge- 65 nidet alkalmazunk az acilezési reakcióhoz, és ebben az esetben a reakciót célszerűen savmegkötő anyag, például szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében végezzük. Szervetlen bázisként alkalmazhatunk alkálifémvagy alkáliföldfém-vegyületet, például hidroxidot, így nátriumhidroxidot, litiumhidroxidot vagy káliumhidroxodot; karbonátot, így nátriumkarbonátot vagy káliumkarbonátot; vagy hidrogénkarbonátot, például nátriumhidrogénkarbonátot vagy litiumhidrogénkarbonátot. Szerves bázisként például tercier-amint, így trietil- amint, tributil-amint, dietil-anilint,N-metil-piperidint, N-metil-morfolint, piridint vagy kinolint használhatunk. Előnyösen dietil-anilint alkalmazunk. Az acilezési reakció befejeződése után az (I) általános képletű 7/3-acilamino -7a- metoxi-cef-3-em -- 4-karbonsav-származékot önmagában ismert módon különíthetjük el a reakcióelegyből. így a reakció végén kisszénatomszámú alkanolt, például metanolt vagy híg sósav-oldatot adunk a reakcióelegyhez, a szerves fázist vizes dinátriumhidrogénfoszfát-oldattal extraháljuk, az extraktumot megsavanyítjuk (például pH = 2 értékig) és ismét extraháljuk, például etilacetáttal, a szerves fázist leválasztjuk, megszárítjuk, és az oldószer bepárlásával a kívánt termékhez jutunk. A kapott terméket önmagában ismert módon, például'átkristályosítással vagy oszlopon végzett kromatografálással tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárással például a következő 7a-metoxi-cefalosporin vegyületeket állíthatjuk elő: 1. 3-Acetoximetil-7/3-azidometil-tioace tamido -7a-metoxi-cef-3-em4-karbonsav. 2. 3-Acetoximetil-7/3-cianoetil-szulfoni] -7a- metoxi-cef-3-em-4-karbonsav. 3. 3-Acetoximetil-7|3-cianometil-tioacetamido -7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav. 4. 3-Acetoximetil-7/3- (2,3-dihidroxi-propil) -tioacetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav. 5. 3- (1-Metil-1H- tetrazol-5-il-tiometil)-7/3-(2,3-dihidroxipropil)-tioacetamido-7a-metoxi-cef-3-em- 4-karbonsav. 6. 3-Acetoximetil -7/3-izoxazol-3-il-oxiacetamido-7a- metoxi-cef-3-em-4-karbonsav. 7. 3- Acetoximetil - 7/3-izoxazol-3-il-tioacetamido-7a- metoxi-cef-3-em-4-karbonsav. 8. 3-Acetoximetil-7a-metoxi -7/3- propargil-tioacetamindo-cef-3-em-4-karbonsav. 9. 7/3-Azidometil-tioacetamido -7a- metoxi-3- ( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4- -karbonsav. 10. 7/3-Cianoetil-szulfonil-acetamido -7a- metoxi-3- ( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4- - karbonsav. 11. 7/3-(l-Cianoetil-tioacetamido) -7a-metoxi-3-(1- -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsav. 12. 7/3-Cianometil-tioacetamido -7a- metoxi-3- (1- -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsav. 13. 7/3-Etil-szulfonil-acetamido -7a- metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsav. 14. 70-(2-Hidroxietil)-tioacetamido -7a- metoxi-3- -(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4- -karbonsav. 3
