173644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz-N,N-dimetil-9-[3(4-metil-1-piperazinil) propilidén]-toxantén-2-szulfonamid előállítására
9 173644 10 Ciklus szám Bevitt egyesített szűrlet (ml) Bemenő cisz/transz arány Kristályosítási térfogat (ml)3 Termék (g) Kitermelés % Op. (°C) % transz a termékben 2 300b 21,5/78,5 250 6,8 27,2 142-144 17,5 3 250c 26/74 150 1,95 7,8 143-145 13 4 100b 31,5/68,5 100 1,43 5,7 142-145 17 5d O O O 27/73 75 0,92 3,7 143,5-146 10 a — A szűrésből és a szén-Super-Cel nuccspaszta mosásának ossz. szűrlete vákuumban bepárolva a szilárd anyag kicsapása előtt. b — Vákuumbepárlás után. c — Az egyesített szűrlet nincs bepárolva. d — Lúgosított bemenő elegy 16 óra hosszat visszafolyatáson. Kissé színezett fehér nyers cisz-tiotixén összes kitermelése = 38,0 % + 27,2 % + 7,8 % + 5,7 % + 3,7 % = 82,4 %. Az első és második ciklusból kapott egyesített nyers terméket 200 ml vízzel elkeverjük, szűrjük, és vízzel mossuk. A nedves nuccspasztát acetonitrüből átkristályosítjuk. Átkristályosítás kitermelése: 72,4 %, papírkromatográfia szerint ~ 1 % transz-izomert tartalmaz. Olvadáspont: 145 — 148°C. PMR és IR-spektrum azonos az analitikus standard anyaggal. Elemzési eredmények : Számított : C = 62,27 %; H = 6,5 9 % ; N = 9,47 %; Mért: C = 62,46 %; H = 6,63 %; N = 9,35 %. A harmadik és negyedik ciklus egyesített nyers termékeit hasonló módon átkristályosítjuk. Átkristályosítás kitermelése: 64%,papírkromatográfia és nagynyomású folyadékkromatográfia szerint ~ 1 % transz-izomert tartalmaz. Olvadáspont: 146 — 149°C. Az ötödik ciklus nyers termékét hasonló módon átkristályosítjuk. Olvadáspont: 146 - 148,5°C. Elemzési eredmények: Számított: C = 62,27%;H = 6,59%;N = 9,47%. Mért: C =62,55 %;H =6,52%; N=9,54%. Az ötödik nyers termék kicsapásának és a három átkristályosítás szürleteiben a tiotixén továbbijelentős mennyisége marad vissza. 9. Példa 63,96 g tiotixén.2H3PO4 (100 mmól, körülbelül 85 % transz- és 15 % cisz-izomer), 750 ml víz és 750 ml metilén-klorid szuszpenziójához addig adunk 5 N vizes nátrium-hidroxidot, míg a vizes fázis erősen lúgos nem lesz. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így körülbelül 45 g világosbarna olajos anyagot kapunk, kitermelés körülbelül 100 %, körülbelül 85 % transz-és 15 % cisz-izomer-tartalommal. Az olajos anyagot 100 ml acetonitrilben melegen oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. A hűtéssel valamennyi szilárd anyag képződik, valószínűen transz-tiotixén. Azelegyhez 1,1 g kálium-terc-butilátot (9,8 mmól) adunk és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegy elemzése, mely szilárd anyagot tartalmaz, körülbelül 85 % cisz- és 15 % transz-izomérarányt mu-5 tat. A reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, melyet rövid a ideig szobahőmérsékleten keverünk. A sárgásbarna cisz-tiotixén szilárd anyagot leszűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 35,0 g,«elméleti 78,9 %-a, 5 % transz-izo_n mert tartalmaz. Olvadáspont: 143 — 145°C. Az első termék egyesített szűrletét és a mosófolyadékot vákuumban szárazra bepároljuk, a maradékot 300 ml metilén-kloridban oldjuk, és a kapott oldatot 35 2 x 300 ml 3 N sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumot 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és ezután 5 N vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgozásra képződött barna olajos anyagot elválasztjuk, és 500 ml metilén-kloridban oldjuk, magnézium-szulfá- 40 ton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott barna habos anyag elemzése 58 % cisz- és 42 % transz izomerarányt mutat. A habos anyagot 300 ml szárított acetonitrilben oldjuk, az oldatot cisz-tiotixénnel beoltjuk és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, így ezen 45 idő alatt szilárd anyag kezd kiválni. Az elegyhez ezután 400 mg kálium-terc-butilátot (3,6 mmól) adunk, melyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverünk. A szilárd anyagot tartalmazó reakcióelegy 61 % cisz- és 39% transz izomerarányt mutat. Az elegyhez 1 ml 50 vizet adunk, az elegyet rövid ideig szobahőmér:.;kleten keverjük, majd a sárgásbarna cisz-tiotixén szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. Kitermelés: 4,0 g, elméleti 9,0 %-a, 5 % transz-izomert türtaiTti 07 55 Olvadáspont: 142-144,50C. A nyers cisz-tiotixén ossz kitermelése 87,9 %. Az első részlet 35,0 g nyers cisz-tiotixént (78,9 mmól) a maradék bázis eltávolítása céljából 200 ml 60 vízzel eldörzsöljük, szűrjük, vízzel mossuk és levegőn 30 percig szárítjuk. A kevésbé nedves anyagot 250 ml acetonitrilben oldjuk és szenes derítés után átkristályosítjuk. 65 Kitermelés: 25,7 g, elméleti 57,9%-a, < 1 % transz-izomer. Olvadáspont: 146 — 147,5°C. 5
