173644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz-N,N-dimetil-9-[3(4-metil-1-piperazinil) propilidén]-toxantén-2-szulfonamid előállítására
7 173644 8 1. Példa 222 mg transz-tiotixén (0,50 mmól, 5 % cisz-izomer) 430 mg nátrium-2-kaproát (3,5 mmól) és 15 ml diizopropil-éter oldatát 72 óra hosszat nitrogénáramban visszafolyatás hőmérsékletén keverjük. A reakcióelegy elemzése 48 % cisz és 52 % transz izomerarányt mutat. 2. Példa 222 mg transz-tiotixén (0,50 mmól, 5 % cisz-izomer) 380 mg nátrium-terc-valeriát (3,5 mmól) és 15 ml acetonitril oldatát nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegy elemzése 46 % cisz és 54 % transz izomerarányt mutat. 3. Példa 2 g kálium-terc-butilát (18 mmól) és 16,5 ml terc-butil - alkohol oldatát keverés közben —9°C hőmérsékleten 3,47 g cisz-tiotixént (7,8 mmól), 16,2 g transz-tiotixént (36,5 mmól) tartalmazó 100 ml acetonitril elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át —7°C hőmérsékleten tartjuk. A konverziós elegy analízise 79 % cisz és 21 % transz izomerarányt mutat. 4. Példa 2 g nátrium-terc-butilátot (21 mmól) nitrogénáramban, szobahőmérsékleten és keverés közben 60 ml aceton és 30 g transz-tiotixén (68 mmól, 6 % cisz-izomer) elegyéhez adjuk és az elegyet 3,5 óra hosszat szobahőmérsékleten és nitrogénáramban keverjük. Az elegyhez ismét 2 g nátrium-terc-butilátot adunk, és a keverést egy éjjelen át nitrogénáramban és szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk, és az elegyet rövid ideig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kissé színezett cisz-tiotixént leszűrjük, aceton-víz (1:1) eleggyel és vizzel mossuk, majd szárítjuk. Kitermelés: 10,5 g, elméleti 35 %-a, 5 % transz-izomert tartalmaz. Olvadáspont: 145 — 147°C. 5. Példa 1,2 g nátrium-terc-butilátot (12,5 mmól) keverés közben, szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában 20 g transz-tiotixén (45 mmól, 6 % cisz-izomer) és 40 ml etil-acetát szuszpenziójához adjuk, és az elegyet 3,5 óra hosszat szobahőmérsékleten nitrogénáramban keverjük. Az elegyhez újabb 1,2 g nátrium-terc-butilátot adunk és a keverést egy éjjelen át nitrogénáramban, szobahőmérsékleten tovább folytatjuk. A szilárd anyagot tartalmazó reakcióelegy elemzése 84 % cisz és 16 % transz izomerarányt mutat. Az elegyhez 15 ml vizet adunk, az elegyet rövid ideig szobahőmérsékleten keverjük és a folyadékfázist ezután ülepítjük. A kissé színezett fehér cisz-tiotixén szilárd anyagot 70 ml vízzel eldörzsöljük, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 15,3 g, elméleti 76,5 %-a, 5 % transz-izomert tartalmaz. Olvadáspont: 143 - 145°C. 6. Példa Az 5. példában leírt eljárás szerint, bázisként kálium-terc-butilát, és oldószerként etil-acetát alkalmazásával kissé színezett fehér szilárd anyagot kapunk. Elméleti kitermelés 81 %, 5 % transz-izomert tartalmaz. Olvadáspont: 143 — 145°C. A szilárd anyagot tartalmazó reakcióelegyben az izomerarány 83 % cisz- és 17 % transz-izomer. 7. Példa 0,3 g porított kálium-hidroxidot (5,3 mmól) keverés közben, 0°C hőmérsékleten és nitrogénatmoszférában 20,67 g transz-tiotixén (47 mmól, 16 % cisz-izomer) és 42,7 ml N,N-dimetil-acetárnid oldatához adjuk, és az elegyet 90 percig 0°C hőmérsékleten és nitrogénatmoszférában keverjük. A reakcióelegyhez ezen keverési idő alatt, 60 perc után második részlet 0,3 g kálium-hidroxidot, és a keverés végén harmadik részlet 0,3 g kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet ezután egy éjjelen át 3°C hőmérsékleten és nitrogénatmoszférában keverjük. A kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük, a szűrlet felével és N,N-dimetil-acetamiddal mossuk. A szűrlet elemzése körülbelül 50 % cisz és 50 % transz izomerarányt mutat. A szilárd anyagot 250 ml vízzel eldörzsöljük, a kissé színezett fehér cisz-tiotixént leszűrjük és szárítjuk. Kitermelés: 9,02 g, elméleti 44 %-a, 8 % transz-izomert tartalmaz. Olvadáspont: 138 — 144°C. 8. Példa 300 ml izopropanolban oldott 25 g transz-tiotixént (56,35 mmól, 10% cisz-izomer) és 25mg kálium-hidroxidot (4,46 mmól) visszafolyatás közben 4,5 óra hosszat keverünk. A reakcióelegy elemzése 44 % cisz és 56% transz izomerarányt mutat. Az oldatot Darco G—60 aktív szénnel (Atlas Chemical Ind. Inc., Wilmington, Del.) rövid ideig visszafolyatás közben kezeljük, és Super-Cel-en (Johns-Mansville Corp., Lompoc, Calif.) szűrjük. A nuccspasztát 75 ml izopropanollal mossuk, az összes szűrletet szobahőmérsékletre hütjük, tiszta císz-tiotixénnel beoltjuk, és ezután egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kissé színezett fehér cisz-tiotixént leszűrjük*, izopropanollal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 9,5 g, elméleti 38,0 %-a, 19% transz-izomer. Olvadáspont: 141 -143,5°C. Az első tennék egyesített szürletét és a mosófolyadékot vákuumban300 ml-re betöményítjük, és ezután az előző bekezdésben leírt módon kezeljük. Ezt az eljárást addig folytatjuk, míg összesen öt részlet terméket nem kapunk. A 2—5 ciklus mindegyikéhez a beadagolt kálium-hidroxid-mennyisége az előző ciklus egyesített szűrletére számítva (amennyiben bepároljuk, akkor a bepárlás után) mintegy 1 mg/ml. A további négy cikluson keresztül a reakcióelegyben az izomerarány mintegy 40—45 % cisz és 55—60 % transzarány között stabil marad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
