173644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz-N,N-dimetil-9-[3(4-metil-1-piperazinil) propilidén]-toxantén-2-szulfonamid előállítására
5 173644 6 A termék minőségének javítása céljából akicsapás „beoltható” a telített oldathoz tiszta szilárd cisz-izomer kis mennyiségének hozzáadásával. A kivált cisz-izomer az oldatból bármely ismert módszerrel, például szűréssel, dekán tálással vagy centrifugálással elválasztható. Az átalakítás oldatából a cisz-izomer közvetlen kicsapása lehetővé teszi a transz-izomer további átalakulását az anyalúgban. Mindezek ellenére, az átalakulás és a kiválás nem szükségképp egyidejűleg megy végbe. Az új eljárás egyik megvalósítási módjában (lásd például a 8. példát), az átalakítást viszonylag magasabb hőmérsékleten végezzük el (például visszafolyatás hőmérsékletén) és a cisz-tiotixén terméket ezt követően, az átalakítás jellemző hőmérséklete alá történő hűtéssel csapjuk ki. A további átalakítást a szilárd anyag elválasztása után, a transz-izomerben dús anyalúg újramelegítésével végezzük. Tekintettel arra, hogy a szilárd termék az átalakítás rendszeréből közvetlenül kiválik, és az elkülönített anyalúgban további átalakulás megy végbe, a korábbi eljárásokkal szemben a művelet egyszerűségében ez a megvalósítási mód jelentős előnnyel bír. Magától értetődő, hogy az új eljárás tárgyköre nem foglalja magába a transz-izomer elegyből a cisz-tiotixén egyszerű átkristályosítását. A találmány szerinti eljárás mindenkor magába foglalja az átalakítás, a szelektív leválasztás, és az elkülönítés három műveletét. Az izolált cisz-tiotixén előállítására az eljárás előnyös új megvalósítási módjában a bázist és a szerves oldószert úgy választjuk meg, hogy —15°C és 40°C közötti hőmérsékleten az erősen bázikus átalakítási körülményeket biztosítsa, és az egész eljárás —15°C és 40°C közötti hőmérsékleten megy végbe. Az oldószer etil-acetát, acetonitril és N,N-dimetil-acetamid, és a bázis nátrium-terc-butilát, kálium-terc-butilát, továbbá N,N-diinetil-acetamid esetén nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid. A cisz-tiotixén a szerves oldószerből folyamatosan közvetlenül kicsapódik és ennek következtében, az anyalúgban a transz-izomer egyidejűleg nagyobb mértékben alakul át cisz-izomerré, mint amikor a kicsapás és az izomerizálás nem egyidejűleg megy végbe. További átalakulás további kicsapódást eredményez, és viszont. Előnyösen, a tiotixén ossz koncentrációja, a ténylegesen alkalmazott átalakítási hőmérsékleten, a cisz-izomer szerves oldószerben való oldhatóságának legalább háromszorosa lehet. Az új eljárás említett előnyös megvalósítási módjában az alkalmazott tiotixén vagy transz-tiotixén, a cisz- és transz-izomer keveréke, mely túlsúlyban az utóbbi izomert tartalmazza, vagy a két izomer közel egyenlő arányú keveréke lehet. Ez utóbbi esetben az átalakítás megkezdése előtt kívánatos lehet például beoltással, a kezdeti cisz-izomer kiválasztása. Amennyiben a gyakorlatban ezt az előnyös megvalósítási módot alkalmazzuk, kívánatos, hogy a cisz-tiotixént keverés közben az átalakítási elegy túltelített oldatából a szűk átalakítási hőmérséklettartományon belül (mintegy 10°C tartományba) kicsapódni hagyjuk az oldat bepárlása nélkül, nem oldó oldószer hozzáadásával, és hasonló módon, míg a tényleges egyensúlyt elérjük. Az eredmény fokozatos, a cisz-tiotixén kicsapása ellenőrzött, beleértve a transz-tiotixén minimálisra való csökkentését. A tényleges egyensúly elérése után további kitermelés érhető el például az oldat bepárlásával, vagy hűtéssel. Az új eljárás előnyös megvalósítási módjában, az izolált cisz-N,N-dimetil -9-[3-(4-metil -1-piperazinil) -propilidénj-tioxantén -2-szulfonamid előállításánál különösen meglepő és nem várt eredmény érhető el, ha oldószerként vagy etil-acetátot vagy acetonitrilt, és bázisként vagy kálium-terc-butilátot vagy nátrium-terc-butilátot alkalmazunk. A transz-tiotixén mintegy 75—80%-os kitermeléssel közel csak 5% transz-izomert tartalmazó izolált cisz-tiotixén első nyers termékké alakítható, mely egyszeri átkristályosítással kevesebb mint 1 % transz-izomert tartalmazó anyaggá kristályosítható át. Az átalakítási elegy megfelelő sztereoizomer eloszlási aránya, beleértve akivált szilárd anyag nagy részét, mintegy 80-85 % cisz- és 15-20 % transz-izomer, mely rendkívül kedvező arány. A második nyers termék mintegy 10% kitermeléssel kapható az első frakció anyalúgjából. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módja alkalmazható a 3 354 155 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalomban leírt tiotixén előállításának szintetikus módszeréhez kapcsolódóan. Pontosabban, a cisz-N,N-dimetil -9-[3-(4-meti] -1-piperazinil)-propilidén] -tioxantén -2-szulfonamidot izolált formában új és egyszerűsített eljárással állítjuk elő, mely a következő műveletekből áll: (a) az Njsj-dimetü -9-oxo-tioxantén -2-szulfonamidot 3-(4-metil-1-piperazinil) -propilidén-trifenil-foszforánnal reagáltatjuk szerves oldószerben, mellyel a tiotixén cisz- és transz-izomeijének keverékét kapjuk; (b) az (a) művelettel kapott izomerek keverékéből vizes oldatot készítünk; (c) a vizes oldatot 9—14 pH-ra meglúgosítjuk, és az előbbi izomer elegyet etil-acetátba extraháljuk; (d) az etil-acetátos extraktumot nátrium-terc-butilát és kálium-terc-butilát valamelyikével mintegy — 15°C és 40°C közötti hőmérsékleten kezeljük; és (e) az előbbi etil-acetátos extraktumból mintegy — 15°C és 40°C közötti hőmérsékleten akicsapódott cisz-izomert elválasztjuk. Az előző (d) és (e) műveletben etil-acetát helyett acetonitril alkalmazható, ilyen esetben viszont, a (b) műveletben kapott vizes oldatot a (c) műveletben 9-14 pH-ra meglúgosítjuk, a tiotixén izomerek keverékét valamely vízzel rosszul elegyedő szerves oldószerbe (például metilén-kloridba) extraháljuk, majd ezt a szerves oldószert bepárlással eltávolítjuk és acetonitrillel helyettesítjük. Az N,N-dimetil -9-oxo-tioxantén -2-szulfonamid 65 — 70 %-os kitermeléssel csupán mintegy 5 % transz-izomert tartalmazó izolált cisz-tiotixén első nyers termékké alakítható, mely egyszeri átkristályosítással kevesebb mint 1 % transz-izomert tartalmazó anyaggá átkristályosítható. Az etil-acetát két előnye a viszonylag alacsony oldhatósága vízben, és a trifenil-foszfin-oxid alacsony oldhatósága, mely az (a) reakció szennyező terméke (3 708 498 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalom). Az (a) művelet reakciójának kitermelése jellemzően nagyobb mint 88 — 90 %. A következő példák a találmány eljárását szemléltetik anélkül, hogy ezek a találmányt korlátoznák. Amennyiben nem másként adjuk meg, az összes cisz-transz izomerarányt nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel vizsgáltuk. A tiotixén kémiai neve természetesen N,N-dimetil -9-[3-(4-metil -1- piperazinil) -propilidénj-tioxantén -2-szulfonamid szabad bázis. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
