173644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz-N,N-dimetil-9-[3(4-metil-1-piperazinil) propilidén]-toxantén-2-szulfonamid előállítására
3 173644 4 —15°C-tól 40°C-ig legalább 1,25-szöröse acisz-izomer oldhatóságának, majd a cisz-izomert az említett oldószerből adott hőmérsékleten kicsapjuk és elválasztjuk. A cisz-izomer említett oldószerből való kicsapása kedvező az anyalúgban levő transz-izomer cisz-izomerré történő további átalakítására. Előnyös bázisok például a 3—12 szénatomszámú alkil-aminok, a 4—18 szénatomszámú cikloalkil-aminok, a lítium-, nátrium- és kálium-hidroxid-, az 1 -7 szénatomszámú alkoxidok és a 4—10 szénatomszámú cikloalkoxidok, a 3—12 szénatomszámú alkil-aminok és a 4—18 szénatomszámú cikloalkil-aminok lítium-, nátrium- és káliumsói, és a nátrium-amid. Az előbbi eljárás előnyös kiviteli módjában az oldószer például acetonitril, etil-acetát ésN,N-dimetil-acetamid, a bázis például nátrium-terc-butilát,kálium-terc-butilát, továbbá N,N-dimetil-acetamid alkalmazása esetén a nátrium-hidroxid és a kálium-hidroxid, és az egész eljárást — 15°C és 40°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A cisz-izomer az oldószerből folyamatosan, közvetlenül kicsapódik és ennek következtében, az anyalúgban a transz-izomer egyidejűleg nagyobb mértékben alakul át cisz-izomerré, mint amikor a kicsapást és az izomerizálást nem egyidejűleg végezzük el. így az izolált cisz-izomer nyers termék kiváló kitermeléssel kapható meg anélkül, hogy az elválasztás, melegítés, hűtés és kicsapási műveleteket ismételten kellene elvégezni. A transz-izomer cisz-N,N-dimetil -9-[3-(4-metil -l-piperazinil)-propilidén] -tioxantén -2-szulfonamiddá való bázis-katalizált átalakításareverzibilis reakcióként viselkedik, az oldatban mintegy 45 % cisz, és 55 % transz egyensúlyi aránnyal. A kiindulási anyag vagy tiszta transz-tiotixén, vagy cisz- és transz-tiotixén keveréke lehet, mely túlsúlyban az utóbbi izomert tartalmazza. Kiindulási anyagként a cisz-' és transz-izomer közel egyenlő arányú keveréke szintén alkalmazható, ha a szerves oldószer oldatából az átalakítás körülményei között, például szelektív kicsapással, a cisz-izomert szelektív eltávolítjuk. A tiotixén, a bázis és a szerves oldószer adagolási rendje nem kritikus tényező, azonban rendszerint előnyösebb az oldószerbe előbb atiotixéntésezutánabázist adagolni. Az átalakítást vízmentes körülmények között kell elvégezni, amennyiben a bázis bomlását szükséges elkerülni. Az átalakítás végén a bázis hígítása és a reakció megszakítása céljából vizet adunk a reakcióelegyhez. Általában, a transz-izomer cisz-tiotixénné való átalakításának katalizálására bármely erős bázis alkalmazható. Az egyszerű kezelés és hozzáférhetőség szempontjából, előnyösen alkalmazható bázisok például az összesen 3-12 szénatomszámú primer, szekunder és tercier alkil-aminok (például a terc-butil-amin, trietil-amin, diizopropil-etil-amin), az összesen 4-18 szénatomszámú primer, szekunder és tercier cikloalkil-aminok (például diciklohexil-amin), ezen alkil- és cikloalkil-aminok lítium-, nátrium- és káliumsói, a lítium-, nátrium- és kálium-hidroxid, az 1-7 szénatomszámú alkoxidok és 4—10 szén atomszámú cikloalkoxidok, és a nátrium-amid. Legelőnyösebb bázis a nátrium- és kálium-hidroxid, továbbá az 1 -7 szénatomszámú alkoxidok. Még előnyösebben alkalmazható bázisok az 1-7 szénatomszámú nátrium- és kálium-alkoxidok, különösen a nátrium- és kálium-etilát, -izopropilát, -terc-butilát, -terc-pentanoát és -2-hexanoát. Izolált formában a cisz-N,N-dimetil -9-[3-(4-metil-1-piperazinil) -propilidén] -tioxantén -2-szulfonamid előállításának új és egyszerűsített eljárásai jelentősen csökkenti azon szükséges műveletek számát, melyekkel a nyers cisz-tiotixén termék megfelelő kitermeléssel kinyerhető. Az eljárás kulcsa az átalakítás szerves oldószerének alkalmazása, melyből a cisz-tiotixén közvetlenül és szelektív kicsapható anélkül, hogy a transz-izomer lényeges mennyiségben kiválna. A kicsapási és elválasztási művelet előnyös hőmérséklettartománya a —15°C és 40°C közötti hőmérséklet, mivel általában a csökkent oldhatóság ebben a tartományban ad magasabb kitermelést. Következésképp, a szerves oldószer olyan legyen, melyben a transz-tiotixén oldhatósága lényegesen, előnyösen legalább 1,25-ször nagyobb, mint a cisz-tiotixén oldhatósága — 15°C és 40°C közötti hőmérsékleten. A találmány tárgyköre magába foglalja az olyan oldószer alkalmazását, mely kielégíti az előbbi oldhatósági követelményt —15°€ és 40°C közötti hőmérsékleten, feltéve, hogy a kicsapási és elválasztási műveleteket ilyen szűkebb hőmérséklettartományban folytatjuk le. Továbbá, az oldószer olyan legyen, melyben a bázis katalitikusán hatásos mennyisége oldható, mivel az átalakítási reakció oldatban megy végbe, és amely a bázissal, vagy a tiotixén valamelyik izomeijével mérhetően nem reagál. Végezetül, az átalakítás szerves oldószere poláris legyen. A poláris szerves oldószerek előnyös csoportja magába foglalja az aromás és alifás étereket, észtereket, ketonokat, nitrileket, amidokat, aminokat, alkoholokat, alkil-szulfoxidokat és alkil-nitro-vegyületeket, melyek kielégítik az előbbi oldhatósági és inert feltételeket. A poláris oldószerek legelőnyösebb csoportja magába foglalja az alifás étereket, észtereket, ketonokat, nitrileket, amidokat és alkoholokat, melyek a megadott oldhatósági és inert feltételeket kielégítik. Különösen előnyös oldószer az acetonitril, az etil-acetát, az N,N-dimetil-acetamid, az aceton, az izopropanol, a diizopropil-éter, az 1,2-dimetoxi-etán és a tetrahidrofurán. Rendkívül előnyös oldószer az acetonitril és az etil-acetát. A halogén-szénhidrogénel: és aldehidek alkalmazása általában nem kedvező, mivel hajlamosak az erős bázisokkal reagálni. Magától értetődő, hogy bizonyos anyagok, mint a trietil-amin, oldószerként és bázisként egyaránt alkalmas. Magától értetődő az is, hogy az oldószer vagy a bázis anyagok keveréke is lehet. Az optimalizálás ismert módszerei alkalmazhatók a reakció idejének és hőmérsékletének, és a bázis koncentrációjának meghatározására, hogy a cisz-izomerré való jelentős átalakítás elérhető legyen. Általában, adott oldószer-bázis rendszerben az átalakítás aránya az átalakítási hőmérséklet emelésével növekszik. A nyomás elegendő legyen ahhoz, hogy a reaktánst folyékony állapotban tartsa és ez az atmoszférikus nyomásnál nagyobb lehet. Amennyiben a bázis nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid, és a reakcióra inert poláris szerves oldószer valamely 1—5 szénatomszámú alkanol, előnyösen izopropanol, akkor az átalakítást szabályosan visszafolyatás közben atmoszférikus nyomáson folytatjuk le. A cisz-NJJ-dimetil -9-[3-(4-metil -1-piperazinil) -propilidénj-tioxantén -2-szulfonamid szabad bázis bármely ismert módszerrel kicsapható, például hűtéssel, az oldat bepárlásával, a két izomert nem oldó oldószer hozzáadásával, vagy ha alkalmas, a túltelített oldatból a cisz-izomert egyszerűen kicsapódni hagyjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
