173644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz-N,N-dimetil-9-[3(4-metil-1-piperazinil) propilidén]-toxantén-2-szulfonamid előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 173644 ORSZÁGOS Bejelentés napja: 1977.X.19. (Pl—595) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok 1976.X. 20.(734,081) Közzététel napja: 1978. XII. 28. Nemzetközi osztályozás: C 07 D 409/06 TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1981.1.15. Feltalálói k) : Szabadalmas: Kuhla Donald Ernest, vegyész, Pfizer Inc., New York, N Y Gales Ferry, Watson Harry Austin, Amerikai Egyesült Államok" vegyész, New London, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Eljárás cisz-NJ4-dietil-9-{3-<4-metil-l-piperazinil)-propilidén]-tioxantén-2-szulfonamid előállítására 1 Az N,N-dimetil -9-[3-(4-metil-l-piperazinil) -propilidén]-tioxantén -2-szulfonamid vegyidet („tiotixén” néven ismert), ennek nem toxikus savaddiciós sói, és ezen sók hidrátjai bizonyos lelki betegségek és rendellenességek kemoterápiájában, különösen ingerült lelki állapotok kezelésében mint pszihoterápiás szerek rendkívül hasznosak. Különösen jelentős à „tiotixén-hidroklorid”, a tiotixén dihidroklorid savaddiciós sójának dihidrátja. A tiotixén cisz-sztereoizomeije (olvadáspont 145—147°C), melyben a helyettesített propilidéncsoport az N,N-dimetü-szulfonamid-csoport felé orientált, farmakológiailag sokkal aktívabb, mint a transz-izomer (olvadáspont 123—125°C). (Lásd 540.867. sz. szovjet szabadalmi leírás.) Az N,N-dimetil -9-[3-(4-metil -1-piperazinil) -propilidén] -tioxantén -2-szulfonamidot, és előállításának különböző szintetikus módszerét a 3310553 és a 3 354 155 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalom írja le. Ezen módszerek alkalmazásával a cisz- és a transz-izomerek nagyjából egyenlő arány ban képződnek, melyek a szabadalom szerint, frakcionált kristályosítási módszerrel izolált cisz-izomerré alakíthatók a közbenső transz-izomer frakció sósavval történő ismételt parciális izomerizálásával. A tiotixén kívánt cisz-formába való elkülönítésének ezen korábbi eljárásai különböző hátrányokkal rendelkeznek: alacsony kitermelés, ilyen kitermelés eléréséhez számos költséges és ismételt művelet elvégzése szükséges, előbb a nem kívánt sztereoizomer kicsapása, és ezután a kívánt sztereoizomerré történő átalakítása céljából, ennek újra oldása szükséges, és végül, a tiotixén vizes-savas sztereoizomerizációjának rendkívül kedvezőtlen 2 az egyensúlyi aránya (mintegy 2:1 transz:cisz). Az izomerizálási és kinyerési eljárás szükségessége, mely ezen nem kívánatos hátrányokat kívánja csökkenteni, nyilvánvaló. 5 Az I. általános képletű vegyület, mely képletben —NRR1 * 3 jelentése heterociklusos gyűrű lehet, és Y jelentése halogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, halogén-alkil- vagy aminocsoport, 10 egyik sztereoizomeijének másik sztereoizomerré, erős bázissal poláris oldószerben történő átalakítását a 881 488 számú angol és a 12 708 (1965) számú japán szabadalmak írják le. A 3 115 502 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalom megadja mindegyik 1 g geometriailag aszimmetrikus 9-(bázikusan szubsztituált)-tioxantén-vegyület általános alkalmazhatóságát. Ez a bázikus izomerizálás a két sztereoizomer közel ekvimoláris egyensúlyi elegyét eredményezi. A kívánt izomer bepáriással és szelektív kristályosítással, például 20 petroléterből történő elválasztása után a másik izomer nagyobb mennyiségét tartalmazó visszamaradt anyagot ismét bázikus átalakítási reakciónak veti alá. Mindenesetre, a kívánt izomer jelentős mennyiségű elkülönítéséhez számos ciklusban elvégzett izomerizálás, bepár- 2g lás, hígítás, szelektív kristályosítás és bepárlás, és az anyalúg ismételt oldása szükséges. A cisz-N ,N-dimetil -9-[ (3-metil - l-piperazinil)-propilidén] -tioxantén -2-szulfonamidot izolált formában új és egyszerű eljárással állítjuk elő, mely szerint a 30 transz-izomert erős bázissal, a reakció szempontjából inert poláris szerves oldószerben reagáltatjuk, mely oldószerben a transz-izomer oldhatósága mintegy 173644
