173643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás allergiaellenes hatású pirimido-benzotiazolok előállítására
3 173643 4 R2 hidrogénatom ,1-3 szénatomot tartalmazó alkilvagy alkoxicsoport, atom vagy metütiocsoport; N-(tetrazol -5 ’-il) -4-oxo-4H-pirido [2,l-b]-benzotiazol -3-karboxamidok, értékes allergiaellenes szerek, vagyis olyan ágensek, melyek emlősökben, az embert is beleértve, megakadályozzák, hogy az anafilaxia közvetítő anyagai felszabaduljanak, és ezáltal csökkentik a veszélyt, hogy a közvetítő anyagok hatására a hörgők összeszűküljenek. Az Intallal ellentétben mind az IgG, mind az IgE által kiváltott anafilaxia gyakorlati kezelésére alkalmasak, mégpedig mind orális, mind intraperitoneális, mind pedig inhalációs adagolás mellett. A PC A (passive cutaneous anaphylaxis = passzív bőr túlérzékenységi)-tesztben mind az IgG-vel, mind az IgE-vel szemben mutatott szignifikáns orális aktivitásuk révén különösen érdekesek azok az I általános képle tű vegyületek, amelyekben az Rí 1—3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport. Ugyancsak előnyös vegyületek azok, amelyekben az R2 hidrogénatom. A találmány szerinti vegyületek allergiaellenes tulajdonságait a passzív bőr túlérzékenységi (PCA) teszttel [Ovary, J., Immun. &J, 355 (1958)] értékelhetjük ki. E tesztet úgy végezzük, hogy normális állatok bőrébe aktívan szenzitizált (érzékennyé tett) állatok szérumában található antitesteket fecskendezünk. Ezután intravénásán fertőzzük az állatokat valamely antigénnel, amelyet valamely festékanyaggal, például Evans-kékkel keverünk. Az antigén-antitest-reakció eredményeképpen megnövekedett kapilláris (hajszáleres) áteresztőképesség miatt a festékanyag elszivárog az antitest injekció helyéről. Ezután megfojtjuk a kísérleti állatokat, és az állatok bőrének belső felületén megmérjük a kék elszíneződés mértékét és a folt átmérőjét. Ezek az adatok az allergiás reakció jellemző paraméterei. A találmány szerinti vegyületek előállítására a találmány értelmében úgy járunk el, hogy a megfelelően szubsztituált 3-karboxi -4-oxo-4H-pirimido[2,l-b]benzotiazol-származékokkal acilezzük az 5-amino-tetrazolt. Az acilezéshez kb. ekvimoláris mennyiségben használjuk a kiindulási anyagokat. A gyakorlatban előnyös, ha az amino-tetrazolt 10—20%-nyi feleslegben alkalmazzuk. Mivel nem könnyű feladat egy karboxilcsoportot egy aminocsoporttal kondenzál tatni, a 3-karboxil-csoportot aktiválnunk kell. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint először M’-karbonü-diimidazollal reagáltatjuk a 3-karboxi -4-oxo4H-pirimido -[2,1 -b]-benzotiazolokat. Ezután reagáltatjuk amino-tetrazollal az üy módon nyert, in situ képzett imidazolidokat. Az l,l’-karbonil-diimidazol használatát Staub [Angew. Chem. Internat. Ed. L 351 (1962)] foglalta össze. Valamely, a reakció körülményei között semleges oldószerben végezzük a reakciót. Ezen olyan oldószereket értünk, amelyek sem a kündulási anyagokkal, sem a termékkel nem reagálnak észrevehető mértékben, és megfelelő mértékben oldják a kiindulási anyagokat. Az ezen reakcióban előnyösen alkalmazható oldószerek erősen poláros, aprotikus oldószerek, mint például a hexametil-foszforsav-triamid, a dimetil-szulfoxid, tetrahidro-furán, kloroform, benzol, dimetil-formamid és a dimetil-acetamid. Különösen előnyös oldószer a dimetil-formamid. A reakció időtartamának nincs döntő jelentősége, és a reakció hőmérsékletétől, a kündulási anyagok koncentrációjától és viszonylagos reakciókészségétől függ. 2 A forrásban lévő vízfürdő hőmérsékletén az aktíváit imidazolid képzése 10—15 perc alatt lejátszódik, és az aktíváit imidazolid és az amino-tetrazol reakciója 20-60 perc alatt megy végbe. Ha alacsonyabb reakcióhőmérsékleteken dolgozunk, akkor hosszabb reakcióidőre van szükség. A kiindulási anyagként használt 5-amino-tetrazol és az 1,1 ’-karbonü-dümidazol a kereskedelemben kapható, de az irodalomban leírt módszerekkel elő is állíthatjuk. A 3-karboxi -4-oxo-4H-pirimido-[2,l-b]benzotiazolokat Alaimo [J. Hét. Chem. IQ, 769 (1973)] módszerével állíthatjuk elő. Oly módon is aktiválhatjuk a 3-karboxil-csoportot, hogy számos aktív származékának valamelyikévé alakítjuk e csoportot. Az oxalü-kloridból vagy -bromidból Adams és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 42, 599 (1920)] módszerével előállított savkloridok vagy -bromidok 5-amino-tetrazollal ugyancsak a kívánt kapcsolt termékekhez vezetnek. Az imidazolidok reakciójához hasonlóan végezzük ezt a reakciót, valamely, a reakció körülményei között semleges oldószerben, szobahőmérséklet és a forrásban lévő vízfürdő hőmérséklete közötti hőmérsékleten. A fenollal, 4-klór-fenollal, 4-nitro-fenollal, tiofenollal, 4-klór-tiofenoÜal, 4-nitro-tiofenollal vagy 2-merkapto-piridinnel képzett aril-észterekké alakítva úgy ancsak aktiválhatjuk a 3-karboxü-csoportot, és megkönnyítjük a kapcsolási reakciót. Bodánszky és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 81,5688 (1959)] módszerével állítjuk elő ezeket az aktív észtereket, és az imidazolid-származékokra fent leírt módszenei visszük őket reakcióba. Bizonyos N-hidroxi-vegyületek, mint például az N-hidroxi-szukcinimid, az N-hidroxi-ftálimid vagy az N-hidroxi-benzotriazol ugyancsak aktív észtert képez a 3-karboxil-csoporttal, ezeket Wegler és munkatársai (Amerikai Egyesült AUamok-beli 2 816 111 számú szabadalmi leírás) módszerével állítjuk elő. Az 5-amino-tetrazollal való kapcsolás körülményei hasonlóak a fentiekben leírtakhoz. Diimidek szintén aktív köztitermékeket adnak a 3-karboxü-csoporttal. Ezek alkalmazása esetén úgy járunk el, hogy valamely megfelelő N,N’-diszubsztituált karbodümiddel reagáltatjuk a 3-karboxi-vegyületeket, majd a keletkezett O-acü-izokarbamiddal acilezzük az 5-amino-tetrazolt. A reakció körülményei ebben az esetben is hasonlóak az 5-amino-tetrazolnak az aktíváit imidazolid -származékokkal való kapcsolásának körülményeihez. A köztitermékeket a Sheehan és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 22, 1067 (1955)] által leírt módon állítjuk elő. Valamely szerves vagy szervetlen savval képzett vegyes anhidriddé alakítva szintén aktiválhatjuk a 3-karboxil-csoportot. Előnyösen, Fischer és munkatársai [Helv. Chim. Acta 47, 564 (1964)] módszerét követve,valamely klórhangyasav-alkil-észterrel képezzük a vegyes ardüdridet. Valamely, a reakció körülményei között semleges oldószerben, szobahőmérséklet és a forrásban lévő vízfürdő hőmérséklete közötti hőmérsékleten kapcsoljuk a vegyes anhidridet 5-amino-tetrazollal. A találmány szerinti, savas jellegű vegyületek egyik jellemző tulajdonsága az, hogy bázisokkal sókat képeznek. A találmány szerinti, savas jellegű vegyületeket oly módon alakítjuk át bázisokkal képzett sókká, hogy alkalmas bázisokkal reagáltatjuk őket vizes vagy nem-vizes közegben. Az említett sók előállítására alkalmas 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
