173643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás allergiaellenes hatású pirimido-benzotiazolok előállítására
5 173643 6 bázikus jellegű reagensek különféle természetűek lehetnek, ilyenek például a szerves aminok, ammónia, az alkálifém-hidroxidok, -karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -hidridek és -alkoholátok, valamint az alkáliföldfém-hidroxidok, -hidridek, -alkoholátok és -karbonátok. Jellemző ilyen bázisok az ammónia, a primer aminok, mint például az n-propil-amin, n-butil-amin, anilin, ciklohexil-amin, benzil-amin, p-toluidin, etil-amin, dctil-amin, a szekunder aminok, mint például diciklohexil-amin, a tercier aminok, mint például a dietil-anilin, az N-metil-pirrolidin vagy az N-metil-morfolin; a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid, nátrium-etilát, kálium-metilát, magnézium-hidroxid, kalcium-hidrid és a bárium-hidroxid. Az előnyös allergiaellenes szerek a következők: N-(tetrazol-5-il)-7,8-dimetoxi-4-oxo-4H-pirimido[2,1-b] benzotiazol -3-karboxamid, N-(tetrazol-5’-il) -7,8-dietoxi-4-oxo-4H-pirimido[2,l-blbenzotiazol -3-karboxamid, N-(tetrazol-5’-il) -8-metoxi -4-oxo-4H-pirimido [2,l-b]benzotiazol3-karboxamid, N-(tétrázol-5 ,Ü)-8-fluor-4-oxo-4H-pirimido [2,1 -bjbenzotiazol -3-karboxamid, N-(tetrazol-5’-il) -4-oxo4H-pirimido [2,1-b] benzotiazol-3-karboxamid. A találmány szerinti vegyületeket megelőző szerként használhatjuk, amelyek megakadályozzák, hogy az anafilaxia közvetítő anyagai felszabaduljanak (allergia, közvetlen túlérzékenységi reakciók), és ezzel emlősökön megakadályozzák, hogy kifejlődjenek az allergiás tünetek. E vegyületeket önmagukban vagy más szerekkel, például teofiUinnel vagy szimpatomimetikus aminokkal keverve is adagolhatjuk. Adagolhatjuk őket önmagukban is, de általában valamely, a kiválasztott adagolási módnak és az általános gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően megválasztott vőany aggal együtt adagoljuk őket. Például gyógyászatiig elfogadható semleges vivőanyagokkal keverve állíthatjuk elő a tablettákat, kapszulákat, pirulákat, drazsékat, porokat, aeroszolos készítményeket, vizes szuszpenziókat és oldatokat, injektálható oldatokat és hasonlókat. Ilyen vivőanyagok például a szilárd hígítószerek vagy töltőanyagok, a steril vizes közegek és különféle nem toxikus oldószerek. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket ezenkívül ízesíthetjük és édesíthetjük az e célra általánosan használt különféle szerekkel. Az esetenként adott vivőanyag és a hatóanyag aránya a készítményben a hatóanyagok oldhatóságától és kémiai természetétől, a kiválasztott adagolási módtól és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szükségleteitől függ. Például az orális célra készített tablettákhoz olyan kötőanyagokat használunk, mint például a laktóz, nátrium-citrát, kalcium-karbonát és a dikalcium-foszfát, különböző, szétesést elősegítő anyagokat, mint például keményítőt, alginsavat és bizonyos komplex szilikátokat, továbbá sikosító anyagokat, mint például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot is használhatunk a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó, orális adagolás céljára készített tabletták előállításához. Az orális adagolás céljára készített kapszulák előállításához gyógyászatiig elfogadható vivőanyagként előnyösen laktózt és nagy molekulasúlyú polietilén-glikolokat használunk. Ha vizes szuszpenziókat készítünk orális adagolás céljára, emulgeáló- vagy szuszpendálószereket használhatunk. Hígítószerként etanolt, propilén-glikolt, glicerint, kloroformot, ezek elegyeit, vagy más anyagokat használhatunk. Parenterális adagolás és belélegezte téses adagolás céljára a találmány szerinti vegyületek szezámolajjal vagy földimogyoró-olajjal készült oldatait vagy szuszpenzióit, vagy vizes propilén-glikollal készült oldatait használhatjuk, valamint a fent leírt, gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett, oldható sók steril vizes oldatait. Az ilyen oldatok különösen alkalmasak egy adott esetben megkívánt intramuszkuláris vagy szubkután injekció céljaira. Intravénás injekciók céljaira is használhatjuk ezeket a vizes oldatokat, beleértve a tiszta, desztillált vízben feloldott sók oldatait is, ha előzőleg megfelelő értékre állítjuk be az oldatok pH-ját. Szükség esetén megfelelően pufferolni is kell ezeket az oldatokat, és megfelelő mennyiségű konyhasó vagy glükóz segítségével a vérrel izotóniásra kell beállítani a hígító folyadékot. Valamennyi fent említett tényezőt figyelembe véve, a találmány szerinti vegyületek orális vagy intraperitoneális napi dózisa emberre kb. 10 mg és kb. 1500 mg között van, előnyösen kb. 10 mg és 600 mg között, egyszeri vagy több részre osztott adagolásban, vagyis testsúlykilogrammonként kb. 0,2 mg és 12 mg közötti dózis hatásosan meggátolja, hogy emberekben az anafilaxa közvetítő anyagai felszabaduljanak. Az itt közölt adatok tájékoztató jellegűek, és természetesen előfordulhatnak olyan egyéni esetek, ahol ennél magasabb vagy kisebb dózisokat alkalmazunk. Gondos orvosi felügyelet mellett egészen napi kb. 2 g-ig emelhetjük a dózisszintet. Inhalációs vagy intravénás adagolásban a hatásos napi dózis kb. 0,05 mg és kb. 400 mg között van, és előnyösen kb. 0,25 mg és 200 mg között, vagyis testsúlykilogramonként kb. 0,005 mg és 4 mg között, egyszeri vagy több részre osztott adagolásban. Az anafilaxia közvetítő anyagai felszabadulásának megakadályozására, megelőző szerként alkalmazva, belélegeztetéses úton adagolhatjuk a találmány szerinti vegyületeket. A belélegeztetés céljára alkalmas készítmények a következő összetevőkből állhatnak: 1) a hatóanyagnak valamely, a fentiekben leírt típusú folyadékkal készült oldata vagy szuszpenziója, amelyet porlasztón át adagolunk, 2) a hatóanyagnak valamely folyékony hajtóanyaggal, mint például diklór-difluor-metánnal vagy klór-trifluor-etánnal készült oldata vagy szuszpenziója, amelyet egy nyomás alatt álló tartályból adagolunk, 3) vagy a hatóanyag és valamely szilárd hígitószer, például laktóz keveréke, amelyet egy porbelélegeztető készülékkel adagolunk. A hagyományos porlasztóval adagolt inhalációs készítményekben kb. 0,1 % és kb. 1 % közötti mennyiségű, a nyomás alatt álló tartályból adagolt inhalációs készítményekben pedig kb. 0,5,% és kb. 2 % közötti mennyiségű hatóanyag van. A porbelélegeztetés céljára készült készítményekben a hatóanyag és a hígítószer aránya kb. 1:0,5 és 1:1,5 között van. Szükséges, hogy annyi hatóanyag legyen a készítményben, hogy alkalmas legyen az adagolásra. Nyilvánvalóan beadhatunk több dózisegységet is kb. ugyanabban az időpontban. Habár bizonyos esetekben 0,005 súly%-nál kevesebb hatóanyagot tartalmazó készítményeket is használhatunk, előnyösebb, ha 0,005 súly%-nál több hatóanyagot tartalmazó készítményeket használunk: ellenkező esetben túl nagy lesz a vivőanyag mennyisége. A készítmény hatékonysága a hatóanyag koncentrációjával arányos. A készítmények 10,50,75, 95 vagy még ennél magasabb százalékban is tartalmazhatják a hatóanyagot. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
