173641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos prazosin-hidrokloridok előállítására
g 173641 10 0,45 mfi pórusméretű Millipore szűrőn keresztül, Beckman Acta III típusú spektrofotométer átfolyóküvettájába szivattyúztuk, amely automatikusan feljegyezte a 246 nm-en végbemenő esetleges abszorpciós változásokat. A VI. táblázatban a prazosin-hidroklorid különböző formáinak belső oldódási sebességét hasonlítjuk össze. A sebességeket a sajtolt tabletta oldódási képének 4 és 10 perc között mért szintkülönbségéből határoztuk meg. VI. táblázat A prazosin-hidroklorid különböző formáinak belső oldódási sebessége vízben, 37°C-on Forma Oldódási sebesség (pg/liter másodperc) a-3,25 ß-3,36 y-2,35 metanolét 2,68 polihidrát 2,57 anhidrát 2,35 A prazosin-hidroklorid különböző formáinak fenti vizsgálataiból kitűnik, hogy az «-módosulatnak számos fontos előnye van az egyéb formákkal szemben. Ez az egyetlen olyan kristályos, vízmentes alak, amely nem higroszkópos és az általánosan alkalmazott tárolási feltételek mellett, beleértve a napfény hatását is, stabilis. Ezenkívül könnyen és reprodukálhatóan állítható elő a leírt módokon. A prazosin-hidroklorid. polihidrátja szintén könnyen előállítható. A szokásos tárolási feltételek mellett, ha olyan tartókban tárolják, amely megvédi a napfénytől, stabilis. Ilyen tartó például a csavaros fedelű bamaszínű üveg vagy a csavaros fedelű átlátszatlan műanyag üveg, ezek az irodalomból jól ismertek. A prazosin-hidroklorid polihidrátjának egy további előnye, hogy oldódási sebessége alacsony, és egyenletes, ebből az a kö étkeztetés vonható le, hogy adagolási egysége egyenletesebb, fokozatosabb és tartósabb vérszintet biztosít, mint ennek az értékes vérnyomáscsökkentő szemek az egyéb formái, minthogy ismert az irodalomból, hogy valamely gyógyszer oldódási sebessége összefügg bio-elérhetőségével. Ezen túlmenően, ha ennek az értékes vérnyomáscsökkentő szer polihidrátjának a beadagolásával egyenletes prazosin-hidroklorid vérszintet érünk el, minimálisra csökkenthetjük azokat a mellékhatásokat, amelyek néhány esetben a gyógyszer kezdeti adagjainál fellépnek. Minthogy, a prazosin-hidroklorid a-módosulata polihidráttá alakul, ha feleslegben levő vízzel hozzuk érintkezésbe, ugyanolyan egyenletes vérszintet érhetünk el az a-módosulatot tartalmazó készítményekkel, ha azokat a beadás előtt vagy a beadás során, azonban a vérbe való felszívódás előtt elegendő időn át vizes közeg hatásának tesszük ki. A prazosin-hidroklorid metanolátjának hátránya, hogy a mérgező metanol molekulát tartalmazza, és az valószínűleg ártalmas hatásokat vált ki, ha magas vémyomású betegnek beadják. A prazosin-hidroklorid ^-módosulata higroszkópos és előállítása nehezebb, mint az előnyös a-módosulaté és polihidráté. A 7-módosulat még higrószkóposabb, mint a ^-módosulat. A prazosin-hidroklorid monohidrát és anhidrát alakja kevésbé kívánatos, mint az előnyös «-módosulat és a polihidrát, mert ezeket a polihidrátból kell előállítani oly módon, hogy azt hosszú időn át viszonylag magas hőmérsékleten szárítjuk és a levegő nedvességtartalmának kitéve visszaalakulnak polihidráttá. A prazosin-hidroklorid előnyös «-módosulatát és polihidrátját gyógyászati készítmény alakjában adjuk be magas vérnyomásban szenvedő betegeknek. A készítményben a hatóanyag mennyisége az adagolás módjától és a szokásos gyógyászati gyakorlattól függ. így például a készítmény lehet tabletta, amely kötőanyagokat, így laktózt, nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot és dikalciumfoszfátot tartalmaz. Gyakran használunk szétesést elősegítő anyagokat, így keményítőt, alginsavat és bizonyos komplex szilikátokat tapadást gátló anyagokkal, így magnéziumsztearáttal, nátriumlaurilszulfáttal vagy talkummal együtt. Ha orális adagolásra szánt kapszulákat készítünk, kötőanyagként például laktózt és nagy molekulasúlyú polietilénglikolokat alkalmazhatunk. Ha vizes szuszpenziók előállítása a kívánatos, a hatóanyagot emulgáló- és/vagy szuszpendálószerekkel kombináljuk. Hígítószerként például etanolt, propilénglikolt, glicerint és különböző hígítószer kombinációkat használhatunk. Párén te rális adagolásra a prazosin-hidroklorid a-módosulatának vagy polihidrátjának oldatát használjuk egyéb anyagokkal, így glükózzal vagy nátriumkloriddal kombinálva. Az ilyen vizes oldatokat szükség esetén megfelelő módon pufferolhatjuk, hogy izotóniássá tegyük őket. Meg kell jegyezni, hogy a moláris feleslegben levő vizet tartalmazó adagolási formában a prazosinhidroklorid vízmentes a-módosulata hidráttá alakul amint ezt a fentiekben már ismertettük. A magas vémyomású betegekben a vérnyomás csökkentéséhez szükséges adagot a magas vérnyomás természete és mértéke határozza meg. Kezdetben általában kis adagokat adunk be és az optimális szint eléréséig fokozatosan növeljük az adagot. Általában azt találtuk, hogy ha a készítményt orálisan adjuk be, nagyobb hatóanyagmennyiségre van szükség ugyanolyan vémyomáscsökkenés elérésére, amit kisebb mennyiségű, parenterálisan beadott hatóanyag vált ki. Általában körülbelül 0,02-10 mg hatóanyag/testsúly kg beadása egyszeri vagy többszöri adagban hatékonyan csökkenti a vérnyomást magasabb vérnyomású betegeken. Különösen értékesek a 0,5—5 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. Példa Prazosin-hidroklorid-metanolát 1000 ml izoamilalkoholhoz 65,4 g (0,272 mól) 2-klór 4- amino -6,7- dimetoxi-kinazolint és 54,0 g (0,30 mól) l-(2-furoil) -piperazint adunk. Azelegyet 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük, és további 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet 15°C-ra hűtjük, leszűrjük, a szűrőpogácsát acetonnal mossuk, és levegőn szárítjuk, így 107,2 g nyers terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 272—276°C (bomlás). Ezt 1400 ml metanolban szuszpendáljuk, 3 órán át forraljuk vissza5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
