173641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos prazosin-hidrokloridok előállítására
11 173641 12 folyató hűtő alkalmazásával, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, metanollal, majd éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. így 110 g terméket kapunk nagy, pálcikaszerű kristályok alakjában. Olvadáspont: 276—278°C (bomlás). Elemzési eredmények Ci9H2iNs04 HCICH3OH összegképletre: Számított: C53.15 %, H5,80%,NI5,50%,Cl7,85%; Talált: C53.02 %, H5,77 %, N15,47 %, Cl 7,79%. A termogravimetriás elemzést DuPont termograyimetriás analizátorral végeztük, 20°C/perc felfűtési sebesség esetén 7 %-os súly veszteséget tapasztaltunk 135 °C-on. Ez 1:1 metanol prazosin-hidroklorid sztöchiometriának felel meg a fenti elemzési eredményekkel egyezően. 2. Példa Prazosin-hidroklorid, ß-modosulat 10 g, 1. példa szerinti módon előállított prazosin-hidroklorid-metanolátot kemencébe helyezünk, és 24 órán át 110°C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A keletkező anyag monoklin kristályokból áll, olvadáspont: 278—280°C. Elemzési eredmények Ci 9H2 [N5O.4-.HCl összegképletre: Számított:C 54,34 %, H 5,28 %, N 16,68 %, Cl 8,44 %; Talált: C 54,21 %, H 5,26 %, N 16,60 %, Cl 8,37 %. 3. Példa Prazosin-hidroklorid, 7-módosulat 57,8 g(0,20 mól) 2-(l-piperazinil) 4-amino-6,7- dimetoxi-kinazolint 1000 ml kloroformban feloldunk, és szobahőmérsékleten lassan hozzáadunk 30,2 g (0,20 mól) 2-furoil-kloridot. Az adagolás befejezése után a keletkező szuszpenziót 15 percen át keverjük, majd hozzáadunk 1000 ml izoamilalkoholt. A keletkező elegyhez ezután annyi 10 súly%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, hogy a szilárd anyag feloldódjon, ehhez általában körülbelül 200 ml-Te van szükség, eközben az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist 250 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet 0°C-ra hütjük. Az oldaton 0-5°C hőmérsékleten vízmentes sósavat bocsátunk keresztül, amíg az oldat megnedvesitett teszt-papirral vizsgálva savas nem lesz pH = körülbelül 2-2,5), az adagoláshoz körülbelül 45 percre van szükség. Ezután a kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk, miközben az elegyet körülbelül 45°C-on és 20—30 Hgmm nyomáson enyhén melegítjük. Ezután a vákuumot megszüntetjük, és az oldatot körülbelül 100°C-ra melegítjük, hogy a kloroform utolsó nyomait is eltávolítsuk. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A terméket szűréssel összegyűjtjük, kloroformmal mossuk és vákuumszárítószekrényben szárítjuk 50-60°C-on. így 73,9 g polimorf terméket kapunk tűszerű kristályok alakjában; olvadáspont: 277-279°C (bomlás). Ha a 2. példa szerinti módon előállított prazosin-hídroklorid /3-módosulat mintát izoamilalkohollal körülbelül 115°C-ra való melegítéssel átkristályosítjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szintén 7-módosulatot kapunk. 6 4. Példa Prazosin-hidroklorid, a-módosulat A 3. példa szerinti módon járunk el, azonban a kloroform fő tömegének lepárlása után az izoamilalkoholos szuszpenziót 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával (130-132°C). Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd leszűrjük, kloroformmal mossuk, és vákuumszárítószekrényben szárítjuk 50—60°C-on. A keletkező pálcikaszerű kristályok 280-282°C-on olvadnak (bomlás). Elemzési eredmények C19 H21N5 O4 'HC1 összegképletre (molekulasúly: 419,87) Számított:C 54,35 %, H 5,28 %, N 16,68 %, Cl 8,44 %; Talált: C 54,38 %, H 5,56 %, N 16,71 %, Cl 8,41 %. Ha a fenti módon járunk el, azonban izoamilalkohol helyett az alábbi alkoholok egyikét használjuk és a melegítést az alábbiakban szintén megadott hőmérsékleten végezzük, gyakorlatilag ugyanolyan eredményt kapunk. így például 100 ml-es gömblombikba 2,3 g prazosin-hidroklorid y-módosulatot és 26 ml ciklohexanolt adunk. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk (158—160°C) 2 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, a terméket kloroformmal mossuk és levegőn szárítjuk. A kapott színtelen kristályokat infravörös spektrummal (KBr)prazosin-hidroklorid a-módosulatként azonosítottuk. Hasonlóan járunk el a következő alkoholok alkalmazása esetén: Alkohol Hőmérséklet (°C) n-pentanol 138 n-hexanol 156 2-metilbutanol 125 ciklopentanol 140 2-metil-3-pentanol 128 4-metil-1 -pentanol 160 n-butanol 130 (nyomásálló reaktorban ■ 2-metil-3-hexanol 142 5-metil-3-hexanol 147 2-metil-2-hexanol 140 ciklopentanol 160 5. Példa Prazosin-hidroklorid /3-módosulatának a-módosulattá történő alakítása 5 g, a 2. példa szerinti módon előállított prazosin-hidroklorid ^-módosulatot két órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben, 50 ml izoamilalkohollal. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd kloroformmal mossuk és éjszakán át levegőn szárítjuk. így pálcikaszerű kristályokat kapunk, amelyeknek káliumbromidban felvett infravörös spektruma azonos a prazosin-hidroklorid a-módosulatának spektrumával. 6. Példa Prazosin-hidroklorid 7-módosulatának a-módosulattá történő alakítása Ha a fenti eljárást megismételjük 5 g, 3. példa szerinti módon előállított prazosin-hidroklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
