173609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szalicilanilid-származékok előállítására
s 173609 6 A lecserélhető csoport előnyösen halogénatom (pl. bróm- vagy jódatom) lehet. c) R2 helyén formil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű szalicilanilid-származékok előállítása esetén, a megfelelő, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet formilezzük. A reakciót pl. hexametiléntetraminnal vagy diklórmetil-metil-éterrel savas katalizátor jelenlétben hajthatjuk végre. Savas katalizátorként hexametiléntetramin felhasználása esetén előnyösen trifluorecetsavat alkalmazhatunk. Diklórmetil-metil-éter felhasználása esetén a savas katalizátor pl. valamely Lewis-sav (pl. titántetraklorid) lehet. A hexametiléntetraminos reakciónál reakcióközegként a savas katalizátor feleslege is szolgálhat (Pl; trifluorecetsavj és a reakciót 50-150X-on, előnyösen 70-100X-on hajthatjuk végre. d) R2 helyén (IV) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képietű vegyületet valamely (VI) általános képletű diazóniumsóval reagáltaíjuk (ahol Z jelentése valamely HmZ általános képletű szervetlen savból leszármaztatható anion és m = l, 2 vagy 3). Z jelentése előnyösen klorid-, szulfátvagy foszfát-anion, mikoris m jelentése 1, 2 illetve 3. A reakciót előnyösen 0-25°C-on poláros oldószer (pl. víz, etanol, vagy ezek elegye) jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen bázikus körülmények között (pl nátriummetilát vagy nátriumhidroxid jelenlétben) 0-20°C-on végezhetjük el. e) R2 helyén (V) általános képletű csoportot (ahol n jelentése 1 vagy 2 és/vagy a B-gyűrüben adott esetben helyettesített fenilszulfinil- vagy fenilszulfonil-csoportoí tartalmazó (I) általános képletű szalicilanilid-származékok előállítása esetén a megfelelő, R2 helyén (VII) általános képletű csoportot és/vagy a B gyűrűben adott esetben helyettesített feniltio-csopcrtot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidáljuk. Az oxidációt pl. hidrogénperoxiddal vagy más oxidálószerrel iO-löfTC-on hajthatjuk végre. Az oxidációt előnyösen poláros szerves oldószerben (pl. ecetsavban) végezhetjük el. R2 helyén (Vili) általános képletű csoportot és/vagy a B-gyűrűben adott esetben helyettesített fenilszulfiriil-cso portot tartalmazó (I) általános képletű szalicilanilid-származékok előállítása esetén az oxidációt előnyösen 20—100°C-on, ,,pl. 50—100°C-on előnyösen mólekvivalens vagy kis feleslegben vett oxidálószerrel végezhetjük el. R2 helyén (IX) általános képletű csoportot vagy a B-gyűrűben adott esetben helyettesített fenilszulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű szalicilanilid-származékok előállítása esetén az oxidációt előnycsen 80—150°C-on, pl. 95—120°C-on, előnyösen nagyobb feleslegben alkalmazott oxidálószerrel hajthatjuk végre. f) Rl helyén alkanoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely alkánkarbonsav reakcióképes származékával reagáltatjuk. Reakcióképes alkánkarbonsav-származékként pl. valamely savanhidridet (pl. ecetsavanhidridet) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen szerves bázis (pl. piridin) jelenlétében hajthatjuk végre. Reakcióközegként a szerves bázis feleslege vagy valamely iners szerves oldószer szolgálhat. A reakciót -108C és 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-25°C-on hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű szalicilanilid-származékok anthelmintikus hatással rendelkeznek és különösen májmétellyel (pl. Fasciola hepatica) fertőzött melegvérű állatok (pl. háziállatok mint pl. birka vagy szarvasmarha) kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű szalicilanilid-származékok hatékonyságát standard módszerrel Fasciola hepatica eltávolításával patkányon igazoljuk. A teszt során az (I) általános képletű vegyületek orális beadagolás mellett 0,1-10 mg/kg minimális dózisban Iratnak. A teszt során hatásos dózis alkalmazásával kapcsolatban toxikus tüneteket nem tapasztaltunk. A májméteíy ellenes hatás másik standard tesztjénél a teszt vegyületnek Fasciola hepatica eltávolításában kifejtett hatását vizsgáljuk birkán. A tesztben pl. az alábbi (I) általános képletű vegyületek 0,25-2,5 mg/kg minimális orális vagy szubkuíáns adagban hatásosak: 2’,4’-diklór-5-ciano-3 tercier buíil-6-metií-szalicilanilid, 2 ’-triíluor metil-4 ’ ,5 -diciano-3 -ter der butil-ő-metil-szaliciianilid, 2’-bróm-4’-(4-cianofeniltio)-5-ciano-3- •terder butU-6-metü-szaücüanilid, 2’-trifluoímetil-4’-(4-brómfenilszuifoni])-5-ciano-3-tercier butil-6-metil-szalicilanilid, 2’-trifluormetil-4’(4klórfenilszulfonil)-5 -dano-3-terder butil-6-met il-szalicilanüid. A teszt során a fenti aktív dózisban a teszt-vegyületek nem mutatnak toxikus tüneteket. Az (I) általános képletű vegyületeket és bázisokkal képezett addíciós sóikat háziállatok (pl. birka vagy szarvasmarha) májméíely fertőzéseinek kezelésére előnyösen orálisan itatófolyadék alakjában alkalmazhatjuk. Az egyes állatok általában 0,25-20 mg/kg dózist kapnak. Az (I) általános képletű vegyületeket és bázisokkal képezett addíciós sóikat továbbá injekció vagy helyi kezelés formájában általában 0,5—20 ng/kg dózisban alkalmazhatjuk. Az (1) általános képletű szaliciknilid-száimazékokat és bázisokkal képezett addídós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és orális, parenterális vagy helyi alkalmazásra alkalmas hígító- '/agy hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Találmányunk a gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 3
