173609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szalicilanilid-származékok előállítására
7 173609 8 Az orális adagolásra szolgáló készítmények előnyösen itatófolyadékok, szemcsék, tabletták, kapszulák, olajos oldatok vagy szuszpenziók, olaj a vízben emulziók, hintőporok, nyalósó, állati takarmányba bekeverhető vagy azzal képezett premix lehetnek. A parenterális adagolásra szolgáló készítmény pl. steril vizes vagy olajos szuszpenzió vagy oldat lehet. Helyi alkalmazás esetén előnyösen perkutáns felszívódásra alkalmas, egy vagy több oldószert tartalmazó oldatokat készíthetünk, melyek a hatóanyag szisztémás eloszlatását biztosítják. A készítmények önmagukban ismert módszerekkel, a szokásos excipiensek felhasználásával állíthatók elő. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 0,24 g foszfortrikloridot keverés közben lassan 1,2 g 5-ciano-6-metil-3-tercier butil-szalicilsav és 0,84 g 2,4-diklór-anilin 66 g klórbenzollal képezett 60°C-on tartott oldatához adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4,5 órán át forraljuk. A fonó oldatot az oldhatatlan anyagról dekantáljuk és vákuumban szárazra pároljuk. Egymásután toluolt és petrolétert (fp.: 60—80*C) adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A maradékot lehűtjük, majd megszilárdulás után 60 g telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal keverjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk és ciklohexánból kristályosítjuk. A kapott 2’,4’-diklór-5-ciano-6-metil-3-tercier butil-szalicilanilid 159—161°Con olvad. Kitermelés: 0,85 g (44%). A kiindulási anyagként felhasznált 5-ciano-6-metil-3-tercier butil-szalicilsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 16,8 g bróm és 105 g jégecet oldatát 80 perc alatt keverés közben 20,8 mg 6-metil-3-tercier butil-szalicilsav és 190 g jégecet oldatához adjuk és az elegy et szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük, majd 500 ml jegesvízbe öntjük. A kiváló terméket szűrjük. A kapott 5-bróm-6-metil-3-tercier butil-szalicilsav 212-214°C-on olvad. A kapott sav éterrel képezett oldatát fölös mennyiségű éteres diazometánoldattal kezeljük és az elegyet szárazra pároljuk. A kapott 5-bróm-6- -metil-3-tercier butilszalicilsav-metilészter 54—58°Con olvad. 10,2 g fenti észter, 4,0 g vízmentes kuprocianid és 10 ml N ,N -dimetilformamid el egy ét 75 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük, majd szilikagél-kromatografáló oszlopra töltjük. Az oszlopot petroléter (fp.: 60—80°C) és kloroform elegyével eluáljuk, melyben a kloroform-tartalmat fokozatosan 1 :1 térfogatarány eléréséig növeljük. A végső frakciókat szárazra pároljuk. A kapott 5-ciano-6-metil-3-tercier butil-szalicilsav-metilészter 109—112°C-on olvad. 4,8 g fenti észter, 3,2 g káliumhidroxid és 150 ml víz elegy ét keverés közben 95°Gon 3 órán át melegítjük, majd szűrjük, a szűrletet lehűtjük és híg vizes sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk. A kiváló terméket szűrjük. A kapott szilárd 5-ciano-6- -metil-3-terciör butil-szalicilsav 215—217°C-on olvad (bomlás). 2. példa 2.0 g 6-metil-5-p-nitrofenilszulfonil-3-terder-butil-szalicilsav, 1,3 g 2,4-díbróm-anilin, 0,28 g foszfortriklorid és 16,4 g klórbenzol elegyét 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben forraljuk, majd a forró oldatot az oldhatatlan anyagról dekantáljuk és lehűlni hagyjuk. Az elegyet szüljük és a szilárd anyagot ecetsavból kristályosítjuk. A kapott 2’,4’-dibróm-6-metil-5- -p-nitrofenikzuífonü-3-tercier butil-szalicilanilid 205— —206 °C-on olvad. Kitermelés: 45%. A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2,4-díbróm-anilin helyett 1,0 g 4-nitro-2-trifluormetil-anilint alkalmazunk. A kapott 6-metil-4’-nitro-5-p-nitrofenilszulfonil-3-tercier butil-2’-trifluormetil-szalicilanilid 219-220°C-on olvad (toluolos kristályosítás után). Kitermelés: 24%. A kiindulási anyagként felhasznált 6-metil-5- -p-nitrofenilszulfonil-3-tercier butil-szalicilsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 6,5 g 4,4’-dinitro-difenil-diszulfîd és 100 g kloroform szuszpenziójába 10°C-on az oldódás teljessé válásáig klórgázt buborékoltatunk, majd a gázbevezetést 15 percen át folytatjuk. Az elegyet szobahőmérséklet en vákuumban bepároljuk, míg a klórgáz feleslegét és a kloroform egyhatodát eltávolítottuk. A képződő p-nitrobenzolszulfenilklorid-oldatot 15 perc alatt 8,4 g 6-metil-3-tercier butil-szalicilsav, 6,85 g piridin és 156 g tetraklóretán elegyéhez adjuk a nedvesség teljes kizárása közben és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyet vízzel mossuk, majd 3x100 g 4%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. Az egyesített extraktokat vizes sósavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk, az éteres extraktot szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot xilolból kristályosítjuk. A kapott 6-metil-5-p-nitrofeniltio-3-tercier butil-szalicilsav 182-185sC-on olvad. 3.0 g fenti sav, 30 g ecetsav és 18,5 g 30 súly/tf%-os vizes hidrogénperoxid-oldat elegyét 40 percen át 90—95°Con melegítjük, majd 100 ml vízbe öltjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és toluolból kristályosítjuk. A kapott 6-metil-5-p-nitrofenilszulfonil-3-tercier butil-szalicilsav 222— —224°C-on olvad. 3. példa Az 1. pádéban ismertetett eljárást arad a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2,4-diklór-anilin helyett valamely (ül) általános képletű anilin-származékot alkalmazunk Az alábbi táblázatban megadott (XI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, 13-38%-os kitermeléssel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
