173607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzazepin-származék és sói előállítására
11 173607 12 sékleten hűtjük, 20 ml kloroformot adunk hozzá és leszűrjük. A kloroformos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó barna olaj gázkromatográfiás meghatározás szerint 72% 3 -ciano-N-[3-(N ,N-dimetilammo)-propropil]-iminodibenzilt, 4% 3-bróm-N-[3-(N,N-dimetUamino)-propil]-iminodibenzilt, 16% 3-ciano-iminodibenzilt és 1% 3-bróm-iminodibenzilt tartalmaz. E nyersterméket a következőképpen tisztítjuk: A barna olajat 20 ml kloroformban oldjuk és 3 x 10 ml 5%-os metánszulfonsawal extraháljuk. A savas részeket 20 ml etilacetáttal mossuk és tömény vizes nátriumhidroxid-oldattal meglógósítjuk. A kapott emulziót 2 x 20 ml kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázist 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot nagy vákuumban ledesztilláljuk. Sárga olaj alakjában 3-ciano-N-[3-(N JM-dimeti]amino)-propil]-inúnodibenzilt kapunk. Fp.- 240°C (0,12 Hgmm, az olajos termék egy éjszaka alatt kikristályosodik, op.: 53 -55°C. A kiindulási anyagként felhasznált 3-bróm-N-[3-(N Já-dimetUaminoj-propilj-iminodibenzilt a következőképpen állíthatjuk elő: 1,50 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-disz perziót 10 ml n -hexánnal mosunk és 5 ml N,N-dimetilformamidban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 10 perc alatt 2,2 g 3-bróm-iminodibenzil és 5 ml dimetilformamid oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot 15 percen át 70°C-on keverjük, majd szobahcmérsékletre hűljük, és 3,67 g 3-(N,N dinietilamino)-propi]|doridnak 4 ml dimetilformamiddai képezett oldatét cseppenkéní hozzáadjuk. A reakcióelegyet 16 órán át 60°C-on keverjük, majd 40 mi vízzel elegyítjük. A kapott emulziót 2 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, 8 x 50 ml vízzel mossuk es 3 x 20 mi 10%-os metánszulfonsavval exíiaháljuk. A savas részeket 20 ml etilacetáttal mossuk és tömény nátriumbidroxid-oldattal meglúgosítjuk A bázikus terméket 2 x 30 ml kloroformmal extraháljuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A barna olajos maradékot finom vákuumban ledesztilláljuk. Á kapott 3 bróm-N-[3-fN’JST-dimetilamirio)-prooil]-iminodibenzil 2300Con/0,08 Hgmm forr. i. példa 1,90 g 3-ciano-iminodibenzil-5-karbonsav-(3-N,N-dimetilaminc-propilészter)-t vákuumban 3 órán át 170°C-on és 1 órán keresztül 210°C-on melegítünk. A kapott barna olajat 30 ml kloroformban felvesszük és 2 x 20 ml 1 n metár.szulfonsawal extraháljuk. A savas extraktumokat 30 ml etilacetáttai mossuk, majd tömény nátriumhidroxíd-oldattal meglúgosítjuk. A kapott bázikus terméket 2 x 20 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, m2gnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 3-ciano-N-[3-(N,N-dimsti!aminc)-propil] iminodibenzii 53-55°C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 3-ciano-imínodibenzil-5-karbonsav-(3-N,N-dimetilamino-propilészter)-t a következőképpen állíthatjuk elő. 2,70 g 3-ciano-iminodibenzilt 20 ml o-xilolban oldunk. A 100C°-ra melegített oldatba 7 órán át enyhe áramban kénsavval szárított foszgént vezetünk. Az oldatot 3 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott 3-ciano-5-klórkarbonil-iminodibenzil 129—130°C-on olvad. 2,89 g 3-dano-5-klórkarbonil-iminodibenzilt és 1,13 g 3-dimetilamino-propanolt 20 ml benzolban oldunk és 18 órán át argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot 5 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-ol dattaj meglúgosítjuk és 4 x 70 ml vízzel mossuk. A benzoles fázist 2 x 50 ml In vizes metinszulfonsawal exíraháljuk, a vizes fázisokat egyesítjük, tömény vizes nátriumhidrcxid-oldattai meglúgosítjuk és 2 x 30 rnl kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, rnagnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepáioliuk. Barna olaj alakjában 3-ciano-iminodibenzil-5-karbonsav-(3-N,N-dimetilamino- propil-észter)-t kapunk. 5. példa Tabletták készítése: Hatóanyag 50 g Laktóz 202 g Kukoricakeményít ô 80 g Hidioiizáít kükoricakeményítő 20 g Kalciumsztearát 8 g összsúly: 360 g A hatóanyagot, a laktózt, a kukoricakeményííőt és a hidrolizált kukoricakeményítőt összekeverjük és vízzel sűrű pasztává granuláljuk, melyét szitán át viszünk és 45°C-on egy éjjelen át szárítunk. A szaraz gramJátumct szitáljuk, majd a kalciumsztearártal összekeverjük. A kapott keveréket 410 mg súlyú és kb. Í0 mm átmérőjű tablettákká préseljük. 6. páida Tabletták készítése: Hatóanyag 25,0 g Laktóz 114,0 g Kükoricakeményítő 50,0 g Zselaíinaít kükoricakeményítő 8,0 g Kalciumsztearát 3,0 g összsúly: 200,0 g A hatóanyagot, a laktózt, a keményítőt és a zselatinált kukoricakeményítőt bensőségesen összekeverjük. A keveréket megőrüljük, majd vízzel sűrű pasztává préseljük. A nedves masszát szitáljuk. A nedves granulátumot 45cC-on szárítjuk. A száraz granulátumot a kalciumsztearáttal alaposan összekeverjük. A granulátumot 200 mg súlyú és kb. 8 mm átmérőjű tablettákká préseljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
