173607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzazepin-származék és sói előállítására
9 173607 10 szobahőmérsékleten félóra alatt 830 ml (9 mól) oxálsav-monometilészter-klorid és 1200 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük be. A belső hőmérséklet lassan 33°C-ra emelkedik. A reakcióelegyet egy éjjelen illetve 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után erős jéghűtés közben óvatosan 3000 ml 3 n sósavat csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 20°C fölé ne emelkedjék. A lombikban levő nem-keverhető sűrű pépes anyagot 5000 ml etilacetáttal hígítjuk, majd intenzív keverés közben óvatosan 2000 ml desztillált vízzel elegyítjük. A lombik tartalmát 30 literes kikeverőbe visszük át és további 5000 ml etilacetát hozzáadása után kikeverjük. A vizes fázist 4000 ml etilacetáttal utánextraháljuk. A szerves fázisokat 5 x 4000 ml híg nátriumklorid-oldattal (2000 ml telített vizes nátriumkloridoldat és 2000 ml víz elegye) mossuk, majd szárítás nélkül vákuumban szárazra pároljuk. A vizet 1500 ml toluol hozzáadása közben azeotrop elegy formájában ledesztilláljuk. Teljes bepárlás után gyanta marad vissza, melyet gőzfürdőn 3800 ml metanolban oldunk és 20 literes kever ős lombikba viszünk át. A jégfürdővel lehűtött metanolos oldatot további keverés közben 4550 ml In vizes nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 15°C fölé ne emelkedjék. Az elszappanosítás befejezése után a lombik tartalmát 8000 ml jegesvízbe öntjük és kb. 850 ml tömény sósavval keverés közben kongóra megsavanyítjuk. Az elegyet 1x12 liter és 1x4 liter etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyenként 6x4 liter vízzel mossuk. Az egyesített etilacetátos oldatot szárítás nélkül vákuumban kb. 1—2 literre bepároljuk, a maradék víz nyomait toluolos azeotrop alakjában távolítjuk ei. A bepárlás után visszamaradó kristályos pépet keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük, 2-3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szűrőlepényt részletekben összesen 1 liter, jéggel hűtött etilacetáttal mossuk és 40°C-on vákuumban szárítjuk. Vékonyrétegkromatográfiásan egységes 5-acetil-3-oxalil-iminodibenzilt kapunk. Op.: mintegy 205°C Keverővei, hűtővel, hőmérővel és inersgáz-bevezetőcsővel felszerelt 20 literes négynyakú lombikban 658 g (11,7 mól) káliumhidroxidot 5 liter vízben oldunk, miközben a hőmérséklet kb. 45°C-ra emelkedik. Az oldatba inersgáz-atmoszférában 1000 g (3,2 mól) 5-acetü-3-oxalil-iminodibenzilt viszünk be és a reakcióelegyet az elszappanosítás befejeződéséig 135°C-os fürdőhőmérsékleten kb. 24 órán át keverjük. A lombik tartalmát szobahőmérsékletre hűtjük és a habképződés elkerülése céljából 100 ml etilacetáttal elegyítjük. Ezután 1,5 óra alatt 2 liter víz, 540 ml jégecet és 448 g (6,5 mól) hidroxilamin-hidroklorid oldatát csepegtetjük hozzá 15—20°C-on. Az adagolás befejezése után további 5-5,5 órán át keverjük, majd a lombik tartalmát keverés közben 12 liter etilacetáthoz adjuk. Az elegyet tömény sósavval pH - 1—2 értékre savanyítjuk, a vizes fázist elválasztjuk és 1x5 liter etilacetáttal utánextraháljuk. A szerves fázisokat egyenként 5x5 liter (összesen 25 liter) vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket tetrahidrofuránban oldjuk és 20 literes keverős lombikban erős keverés és a tetrahidrofurán egyidejű ledesztillálása közben kb. 1,5—2 óra alatt 12 liter forrásban levő vízbe csepegtetjük, miközben a belső hőmérsékletet 85-í>5°C-on tartjuk. Ezután 15 perc alatt 28,6 g (0,4 mól) hidroxilamin-hidroklorid és 200 ml víz oldatát csepegtetjük hozzá és 5 órán át 90-95°C-on keverjük. Ez alatt az idő alatt gyantás rágógumiszerű csapadék képződik és a vizes fázis kitisztul. A reakcióelegyet ekkor a következőképpen dolgozzuk fel: A felül helyezkedő vizes átlátszó oldatot dekantáljuk és el öntjük. A maradékot 12 liter metilénkloridban oldjuk és 2 x 5 liter vízzel mossuk. A vizes fázisokat 1x2 liter metilénkloriddal utánextr ah áljuk. Az egyesített szerves fázisokat kb. 5 literre bepároljuk, mikor is a nitril kikristályosodik. A kristályosodás teljessététele céljából egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk és a kristályokat leszűrjük. Az anyalúgot 4,5 kg alumíniumoxidot (II. aktivitási fok, semleges) tartalmazó oszlopon metilénkloridban átszűrjük. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot a kristályokkal egyesítjük és 1 liter 3 :1 arányú éter-metilénklorid-elegyben szuszpendáljuk. A szuszpenziót szűrjük és a kristályos anyagot kevés fenti összetételű éter-metilénklorid-eleggyel mossuk, vákuumban 40°C-on szárítjuk. Vékonyrétegkromatográfiásan egységes 3-ciano-iminodibenzilt kapunk, op.: 164—165°C. 2. példa 1,10 g (0,005 mól) 3-ciano-iminodibenzil és 0,25 g (0,0025 mól) káliumacetát elegyét 210°C-ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten 15 perc alatt 1,74 g (0,010 mól) N,N-dimetil-karbarninsav-3-dimetilairáno-propil-észtert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 250 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml vízzel elegyítjük és 2 x 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített klorofoi mos fázisokat 20 ml vízzel mossuk, majd a bázikus anyagokat a semleges komponensektől 10 ml 5%-os metánszulfonsawal történő extrakcióval elválasztjuk. A vizes fázist 28%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároíjuk. A maradékot 200 °C-on/0,05 Hgmm ledesztilláljuk. A kapott világossárga desztillátum spontán kristályosodik. A kapott 3-ciano-N-[ 3 -(N ,N-dimetiiamino)-propil]-iminodibenzil 55-57 *C-on olvad. 3. példa 1,30 g (0,0036 mól) 3-bróm-N-[3-(N,N-dimetilamino)-prcpil]-iminodibenzil és 0,41 g (0,0046 mól) réz(I)cianid 5 ml dimetilformamiddal képezett oldatát 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmér5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
