173607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzazepin-származék és sói előállítására
3 173607 4 vagy egy vagy többértékű alkoholban, a reakciót magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el. A kapott 3-oxalil-iminodibenzilt egy hidroxilamin-savaddíciós sóval (pl. hidrokloriddal) és ecetsavval történő kezeléssel a megfelelő 3-oximsav-származékká alakítjuk. Előnyösen enyhén lúgos pufferezett közegben dolgozhatunk. A reakcióelegyet feldolgozás céljából megsavanyítjuk, majd a 3-oximsav-származékot iners szerves oldószerrel (pl. tetrahidrofuránnal) extraháljuk a vizes fázisból. A szerves fázist vízbe csepegtetjük, mikoris a 3-oximsav-származék 3-ciano-iminodibenzillé alakul. A reakcióhőmérséklet előnyösen kb. 90-100°C. Minthogy a 3-ciano-iminodibenzil csupán enyhén bázikus anyag, a (III) általános képletű vegyülettel történő reagáltatás előtt előnyösen alkálifém-származékká alakítjuk. A reakciót előnyösen egy alkálifémamiddal vagy alkálifémhidriddel (pl. nátrium-, kálium- vagy lítiumhidriddel vagy -amiddal) történő kezeléssel végezhetjük el. A reakciót előnyösen aprotikus oldószerben, különösen előnyösen poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetilformamidban) végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet előnyösen kb. 20-100°C, különösen előnyösen kb. 50°C. A (III) általános képletű kiindulási anyagokban Z előnyösen halogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú aril-csoporttal helyettesített szulfoniloxi-csoportot jelent. A helyettesített szulfoniloxi-csoportokban levő kis szénatomszámú alkil-csoportok előnyösen 1-4 és a kis szénatomszámú arU-csoportok előnyösen 6—10 szénatomot tartalmaznak (különösen előnyös a metil-, fenil- vagy p-toluolszulfoniloxi-csoport). Y halogénatom jelentésében előnyösen klór- vagy brómatomot, különösen előnyösen klóratomot képvisel. Eljárásunk a) változata szerint a (II) és (III) általános képletű vegyidet reakcióját iners aprotikus oldószerben, különösen iners poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetilformamidban) végezhetjük el. Előnyösen kb. 20—100°C-on, különösen előnyösen 50°C körüli hőmérsékleten dolgozhatunk. ■ Az (V) általános képletű kiindulási anyagokban az R| és R2 szubsztituens előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport (pl. metil-, etil-, izopropilvagy n-butil-csoport) lehet. R, és R2 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú telített heterociklikus gyűrűt is képezhetnek (pl. piperidino-, pirrolidino- vagy morfolino-csoport). Eljárásunk b) változata szerint a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen oldószer nélkül, kb. 200-280°C-os hőmérsékleten, előnyösen 250°C körüli hőmérsékleten végezhetjük el. A reakciót adott esetben csökkentett nyomáson is végrehajthatjuk. Előnyösen bázikus katalizátor jelenlétében dolgozhatunk. E célra pl. gyenge savak alkálifémsóit (pl. ecetsav, hangyasav, szénsav vagy ftálsav nátrium- vagy káliumsóit) alkalmazhatjuk. A kiindulási anyagként felhasznált (VI) képletű 3-ciano-iminodibenzil-5-karbonsav-(3-N,N-dimetilamino-propilészter)-t oly módon állíthatjuk elő, hogy a 3-ciano-iminodibenzilt foszgénnel reagáltatjuk, majd a kapott 3-ciano-5-klórkarbonil-iminodibenzilt 3-dimetilamino-propanollal hozzuk reakcióba. Eljárásunk c) változata szerint a (VI) képletű észtert előnyösen kb. 150-250°C-ra melegítjük, célszerűen vákuumban és ily módon közvetlenül a kívánt (I) képletű 3-ciano-N-{3-(N,N-dimetilamino)-propil] -iminodíbenzilt kapjuk. A kiindulási anyagként felhasznált (VII) képletű 3 -br ó m-N-[3-(N ,N-dimetilamino)-propil]-iminodibenzilt egy 3-bróm-iminodibenzil-alkálifémsó és valamely (III) általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő a (II) és (III) általános képletű vegyület reakciójával analóg módon. Eljárásunk d) változata szerint a (VII) képletű bróm-származék és a réz(I)cianid reakcióját előnyösen aprotikus poláros szerves oldószerben (pl. dimetilformamidban) magasabb hőmérsékleten (előnyösen kb. 100°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten) végezhetjük el. A kívánt (I) képletű végtermék a kiindulási anyaggal és kevés 3-ciano- és 3-bróm-iminodibenziliel együtt válik ki. A kívánt terméket ebből a keverékből szerves oldószerben vizes savval történő extrakcióval, a vizes fázis meglúgosításával, szerves oldószeres extrakcióval, az oldószer eltávolításával és a maradék ledesztillálásával választhatjuk el a mellék termékektől. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (0 képletű 3-ciano-N-[3-(N,N-dimetilamino)-prepil} -ir .nodibenzil szervetlen és szerves savakkal (pl. hidrogénhalogenidekkel, mint pl. sósavval vagy hidrogénbromiddal, más ásványi savakkal pl. kénsavval, foszforsavval vagy salétromsavval, szerves savakkal pl. borkősawal, citromsavval, kámfor szülfonsawal, metánszulfonsawal, toluolszulfonsavval. szalicilsavval, aszkorbinsawai, maleinsavval, fumarsawai vagy mandulasavval stb.) sókat képez. A savaddíciós sókat előnyösen megfelelő oldószeres közegben (pl. etanol, acetonitril vagy aceton) a szabad bázis és a megfelelő nerr-vizcs sav reakciójával állíthatjuk elő. Az (I) képletű 3-ciano-N-[3-(N,N4irnetiLr:nit>o)-propilj-iniinodibenzil kristályos szilárd any?.;, rneiy dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, klórozott szénhidrogénekben (pl. kloroform, metilénkloriü), alkanolokban (pl. metanol vagy etanol), éterekben vagy benzolban viszonylag jól oldódik, vízben azonban viszonylag nehezen oldható. Az (I) képletű bázis savaddíciós sói kristályos szilárd anyagok, melyek dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, alkanolokban (pl. metanolban vagy etanoiban), kloroformban, metilénkloridban és vízben jól oldódnak, azonban benzolban, éterben és n-hexánban viszonylag nehezen oldhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek — mint már említettük — erős antidepresszív hatással rendelkeznek, mely pl. patkányagy neuronjaiban a szerotoninfelvétel gátlásától - mint modell-kísérlettel - igazolható. Az antidepresszív hatás igazolása céljából a találmányunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
