173607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzazepin-származék és sói előállítására

5

173607

6

szerinti eljárással előállítható 3-ciano-N-[ 3-(N ,N-dimetilamino)-propil]-iminodibenzilt az alábbi kísérletekben ismert analóg vegyületekkel liasonlítjuk össze.

Az alábbi teszt-vegyiileteket alkalmazzuk: 5

A-vegyület = 3-ciano-N-[3-(N,N-dimetilamino)-propilj-iminodibenzil-hidroklorid (találmányimk szerinti eljárással elő- 10

állítható vegyül et),

B-vegyület = N-[3-(N,N-dimetilamino)-propil]-iminodibenzil-hidroklorid (ismert vegyület)

C-vegyület = 3 -klór -N -f 3-(N ,N -dimet ilamino)- is-propil] -iminodibenzil-hidroklorid (ismert vegyület)

1. Szerotoninfelvéteí in vitro gátlása

20

A szerotoninfelvételt patkányok elülső agyának szinaptoszomáíban a J. Pharmacol, exp. Tier 181,

36 (1972) közleményben leírt módszerrel vizsgáljuk. 50%-cs gátlást (EDS0) az alábbi koncentrációkban mérünk- 25

EDS0, mól/liter

A

1,5 x IO-9

B

7.8 x IO"*

C

6,4 x IC"9

A teszt szerint tehát az A-vegyület 52-szer 35 illetve 4,2-szer hatásosabb a két ismert vjgyületnél.

2. Szeroto.-dnfelvétel ex vivo gátlása

EDS0, mg/kg

A

0,7

B

12,8

C

6,5

Az A-vegyület tehát

ebben a tesztben 18-szor

illetve 9-szer kisebb dózisban hatásos, mint a két ismert referens vegyület.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek antidepresszív hatásának további igazolására szolgálnak a patkányok vérlemezkéiben történő szerotoningátlást vizsgáló/ alábbi eredmények.

4. Szerotoninfelvéteí in vitro gátlása

0,5 ml vérplazmát különböző hatoanyagkoncentrációjú fiziológiás konyhasó-oldatokkal (50—50 pd) elegyítünk. 37°C-on történő ötperces inkubálás után szerctonint (C14, 0,1 pM) adunk hozzá és az elegyet 37°C-on további 5 percen át inkubáljuk. A szerotonin-koncentrációt C14 -mérőkészüléken határozzuk meg. Hatóanyag hozzáadása nélkül kontrollmeghatározást is végzünk. A teszt-vegyület koncentrációjának változtatása útján (három különböző koncentráció) kapjuk meg a szerotoninfelvéteí 50%-os gátlását előidéző koncent rációértéket (ED50).

ED50, mM

A

56

B

7000

c

1200

Az 1, portban ismertetett kísérlethez hasonlóan járunk ei azzal a változtatással, bogy a teszt-vegyületet intrapjeritoneálisai? fecskendezzük be, majd 1 óra múlva a szerotomnfelvételt megmérjük

Kontrollként kezebiA, patkányok szolgáinak Az

alábbi ED,o irtékekc;

mérjük.

• '

EDjo mg

A

0,9

B

19,0

C

22

Ebben a tesztben tehát az A-vegyület 21-szer illetve 2,4-szer kisebb dózisban, hatásos, mint a két ismert vegyület.

3. Szerotonin-újrafelvétel in vivő gátlása

Az ún. „membránszivattyú”-ra kifejtett hatást a Biochem. Pharmacol. 20, 707 (1971) irodalmi helyen leirt módszerrel határozzuk meg. Az alábbi EDS0 értékeket kapjuk:

Az A-vegyület ebben a tesztben is erősebb hatású a két ismert referens vegyületnél, 130-szor, illetve 20-szor.

5. Szerotoninfelvéteí in vivo gátlása

A patkányoknak 4 napon át naponta kétszer 5,0 mg/kg teszt-vcgyületet adunk be intraperitoneálisan. Az utolsó beadagolás után 12 órával az állatokat leöljük, a szerotonin-tartalmat spektrofluormetriás úton a J. Pharmacol, exp. Ther. 117, 82. oldal ff, (1956) közleményében leirt módon, míg a fehérjetartalmat kolorimetriásan [J. Bioi. Chem. 193, 265. oldal ff (1951)] határozzuk meg.

Patkányok

száma

Szerotonin cc. nrnól/mg fehérje

Gátlás a kontroll

%-ábm

Kontroll

24

11,25 ± 1,64

A

12

4,09 ± 130

61

B

9

9,72 ± 2,12

14

C

9

10,91 ± 2,11

3

3