173604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztánsav-analógok előállítására
13 173604 14 például p-toluolszulfonsav jelenlétében. A kapott I általános képletei vegyületben R! és R2 együttes jelentése ugyancsak oxigénatom, R3 jelentése pedig a megadott. Az előbbiekben kapott I általános képletű vegyületet önmagában ismert módon valamely komplex fémhidriddel, előnyösen valamely fémbórhidriddel, például nátriumbórhidriddel redukáljuk vizes-alkoholos oldatban. Ily módon olyan 9aß epimer I általános képletű alkoholkeverékhez jutunk, ahol Rí és R2 jelentése hidrogén- vagy hidroxil-csoport. Az epimereket a szokásos módon választhatjuk szét, például vékonyréteg- vagy elosztási kiomatográfiával. Ha az epimer-el választ ást nem végeztük el a XII általános képletű alkoholoknál, úgy elvégezhetjük az epimerek szétválasztását azoknál az I általános képletű 15-helyzetű alkoholok esetében — ahol Rt és R2 együttes jelentése oxigénatom és R3 jelentése a megadott (a prosztaglandinok nomenklatúrája szempontjából lásd N. Anderson, Annals of. the New York Academy of Sciences, 180 kötet, Prostaglandins, 14. oldal). Végezhetünk továbbá racemát-elválasztást, a XV általános képletű savaknál - ahol X és R3 jelentése a megadott -, vagy az I általános képletű vegyületeknél — ahol Rí, R2 és R3 jelentése a megadott — a szokásos módon, azaz optikailag aktív bázisokkal sót képezve. A találmány szerinti új I általános képletű vegyületeknek igen jó görcsoldó, hörgőtágító, diuretikus és vérnyomáscsökkentő hatásuk van, ezenkívül kitűnnek, a természetes prosztaglandin—E, —F és —A származékokkal szemben, tetemesen nagyobb stabilitásukkal. A találmány szerinti vegyületeket ennek folytán gyógyszerként, alkalmazhatjuk. A 12a) példa szerinti vegyületeknek (lásd később) erős bronchospazmolitikus hatása van. Ezt a hatást tengeri malacok acetilkolinnal indukált bronchospazmusának a gátlásával mutattuk ki. A 12e) példa szerinti vég y ül et például narkotizált patkányoknál 25 jag/kg adagban 50%-ig gátolja a pentagasztrinnal indukált gyomorsavkiválasztást. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk szabad sav alakban, vagy a fiziológiai szempontból alkalmas szervetlen vagy szerves sóik alakjában. Ilyen só lehet például valamely benzilammónium-, trietanolammóniumvagy morfolinsó, valamint alkálisó. Mind a savakat, mind sóikat vizes oldatok vagy szuszpenziók, vagy gyógyászati szempontból alkalmas szerves oldószeres, például egy vagy többértékű alkoholos, dimetilszulfoxidos vagy dimetilformamidos oldataik alakjában, vagy valamely gyógyászati szempontból alkalmas polimer hordozó, például polivinilpirrolidon jelenlétében alkalmazhatjuk. Készítményekként a szokásos galénikus infúziós- vagy injekciós oldatokat és tablettákat, előnyösen azonban a helyi felhasználásra alkalmas készítmények, például krémek, emulziók, szuppozitóriumok vagy aeroszolok jöimek számításba. A vegyületeket használhatjuk önmagukban, vagy egyéb gyógyászati hatóanyagokkal, például diuretikumokkal vagy antidiabetikumokkal együttesen. Az új XVI. XV, XIV, XIII, XII, XI, IX, VIII, VI, V, IV és III képletű vegyületek értékes közbenső termékek az I általános képletű új találmány szerinti vegyületek előállításához. 1. példa (cisz-2-Hidroxi-ciklopent-4-enil)-acetaldehid-etilén-tioacetál (III képletű vegyület) A (cisz-2-hidroxi-ciklopent-4-enil)-acetaldehid-hemiacetáljából [előállítva P.A. Grieco, J. Org. Chem. 37, 2363 (1972) szerint] 20g-ot feloldunk 200 ml abszolút benzolban, hozzáadunk 14,5 ml etiléntioglikolt és 0,6 ml bórtrifluoridéterátot. A reakcióelegyet 3 órán keresztül nitrogénáramban visszafolyatás közben forraljuk vízleválasztó alkalmazásával. Ezután lehűtjük az oldatot, kétszer mossuk 50 ml 2 n nátriumkarbonát-oldattal, kétszer 50 ml vízzel, majd nátriumszuifát fölött szárítjuk és bepároljuk. 28 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely (40—80°C-on forró) petroléteres felülrétegezés esetén -18°C-on kristályosodik. Az op.: 25—30°C. NMR-spektrum: 5,7 ppm (2 proton, multiple«) 4,3—4,8 ppm (2 proton, multiple«) 3,25 ppm (1 proton, szinguletí) 2. példa (2-Oxo-ciklopent-4-enil)-acetaldehid -etilén-tioacetál (IV képletű vegyület) és (2-Oxo-ciklopent-5-enil)-acetaldehid-etilén-tioa cetál (V képletű vegyület) 28 g (cisz-2-hidroxi-ciklopent-4-enü)-acetaldehid-etilén-tioaceíált feloldunk 200 ml benzolban és a kapott oldatot hozzáadjuk 144 g diciklohexilkarbodiimid 200 ml dimetilszulfoxidos olyan oldatához, amely 7,8 g foszforsav 100 ml-es dimetilszulfoxidos oldatából 72 ml-t tartalmaz. A reakcióelegyet 8 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 600 ml dietiléterrel hígítjuk a reakcióelegyet, majd lehűtjük 0°C-ra, hozzáadjuk 72 g olxálsav 300 ml metanolos oldatát és a gázfejlődés befejeztéig keverjük. A kiváló diciklohexilkarbamidot leszűrjük, és a szűrletet kétszer mossuk 50 ml 2 n nátriumkarbonát-oldattal és négyszer 50 ml vízzel. Ezután nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 28 g olajat kapunk. IR-spektrum: erős keton-sáv 1700 cm'l-nél, gyengébb keton-sáv 1740 cm-1 mél. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
