173592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acil-oxi-metil-háromszög, inedx2/es-cefem-származékok előállítására
15 173592 16 NMR (A2 és A3 6:1 keveréke): 5 (CDCI3 ) 6,45 (széles s, 0,83, A2-C2), 4,75 (s, 2, triklőr-etil), 4,65 (széles s, 1,66, A2— C3 ,-metilén), 3,5 (széles s, 0,34, A3-C2), és 2-10-2,15 (széles s, 3, A2 és A3 C3 ,-acetoxi). 12. példa 5 ml ecetsavanhidrid és 20 ml ecetsav elegyéhez 600 mg p-nitro-benzil-7-(2-tienil-acetamido)-3-metilén-cefam-4-karboxilát-l-oxidot adunk. A keveréket 110°Con 4 óráig keverjük, majd lehűtjük, bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva 110 mg p-nitro-benzil-7 -(2 -tienil-acetamido)-3-acetoxi-metil-2-cefem-4-karboxilátot kapunk. NMR: ő (CDC13) 6,4 (széles s, 1, A2-C2), 5.6 (dd, 1, C7-H), 4.6 (széles s, 2, C3 ’-metilén), 3,8 (s, 2, C7-metilén) és 2,05 (s, 3, C3’-acetoxi). 13. példa 5 ml propionsavanhidrid és 20 ml propionsav elegyéhez 600 mg p-nitro-benzil-7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefam-4-karboxilát-l-oxidot adunk. A keveréket 130°C-on 6 óráig keverjük, majd lehűtjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 150 ml etil-acetában oldjuk és az oldatot telített vizes nátrium-hi drogén-karbonát-oldattal mossuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva 166 mg p-nitro-benzil-7-fenoxi-acetamido-3- -propionil-oxi-metil-2-cefem-4-karboxilátot kapunk. NMR: 5 (CDC13) 6,45 (széles s, 1, A2-C2), 6,7 (dd, 1, C7—H), 2,3 (q, 2, propionoxi metilénje) és 1,1 (t, 3, propionoxi metilje). 14. példa Ecetsavanhidrid és ecetsav elegyéhez 1 g p-nitro-b e nzil-7-fenil-acetamido-3 -metilén-cefam-4-karboxilát-1-oxidot adunk. A keveréket melegítjük és keverjük, majd lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és a terméket a fenti példákban leírt módon megtisztítva 1 g p -n itro-benzil-7-fenil-acetamido -3-acetoxi-metil-2 -cefem-4-karboxilátot kapunk, NMR: ő (CDC13) 6,2 (s, 1, C2-vinil), 5,3 (s, 2, C02CH2PNN02), 4,6 (s, 2, CH2OAc), 2,0 (s, 3, OAc). 1. preparálás 170 ml metilén-kloridhoz 5,65 g p-nitro-benzil-7- -fenoxiacetamido-3-acetoxi-metil-2-cefem-4-karboxilátot és 20 ml izopropanolt adunk. A keveréket körülbelül 0 °C-ra lehűtjük, majd gyorsan 55 ml metilén-kloridban oldott 2,12 g 85%-os technikai minőségű m-klór-perbenzoesavat csepegtetünk hozzá. A reakció lefolyását rétegkromatográfiával követjük. 45 perc múlva a metilén-kloridos keveréket 3 x 100 ml vizet nátrium-klorid-oldattal mossuk. A metilén-kloridos réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és aktív szénnel kezeljük, majd jeges fürdőben lehűtjük és lassan petrolétert adunk hozzá. Kristályosítás után 4,39 g (76%) p-nitro-benzil-7-fenoxi-acetamido-3 -acetoxi-nietil-3-cefem-4- -karboxilát-1 -oxidot kapunk, olvadáspont 187— —188 °C. Elemzés C25H23N3O10S képletre: Elméleti Talált C = 53,86%, 53,67%, H = 4,16%, 3,89%, N = 7,54%, 7,29%, 0 = 28,70%, 28,45%, S= 5,75%, 2. preparálás 5,38%-75 ml N,N-dimetil-formamidhoz 2,70 g fenti terméket adunk. A keveréket lehűtjük -80 °C-ra és egy adagban 1,6 ml foszfor-trikloridot adunk hozzá. A keveréket 10 percig -80 °C-on keverjük és jeges vízfürdőt alkalmazva felmelegítjük körülbelül 0 °C-ra. A keveréket mintegy 25 percig továbbkeverjük és a képződött narancsszínű oldatot jégre öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel jól kimossuk és megszárítjuk. 2,35 g (89,5%) p-nitro -b enzil-7-fenoxi-acetamido-3-acetoxi-metil-3- -cefem-4-karboxilátot kapunk. NMR: 5 (CDCl3-SMSO 1 :1)2,03 (s, 3H, acetoxi), 3,50 (6s, 2H, -S-CH2), 4,53 (s, 2H, -0-CH2-NH-), 4.90 (d, 1H, J = 4^Hz, C6-H), 5.90 (d, 1H, J = 4,5 Hz, C7—H) 5,20, 5,30 (2s, 1H + 1H, acetoxi-metil), 533 (s, 2H, nitro-benzil), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
