173592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acil-oxi-metil-háromszög, inedx2/es-cefem-származékok előállítására
3 173592 4 R jelentése b általános képletű amidocsoport, melyben R3 4-nitrozobenziloxi-, fenil-, benzil-, fenoxi-metilvagy tienil-metil-csoport, Rj karbonsawédő csoportot, előnyösen 4-nitrobenzil- vagy 2,2,2-triklóretilcsoportot és R4 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent. E vegyúleteket úgy állítjuk elő, hogy II általános képletű szulfoxidot — ahol R és Rí jelentése a fenti — III általános képletű acilvegyület — ahol R* jelentése a fenti és X klóratomot vagy hidroxilcsoportot jelent — és megfelelő IV általános képletű anhidrid - ahol R4 jelentése a fenti — keverékével reagáltatunk mintegy 70-130 °C hőmérsékleten. Az I és II általános képletben R, karbonsavvédő csoportot jelent, amely előnyösen hidrogénezéssel eltávolítható. Előnyben részesített karbonsavvédő csoport például a 2,2,2-trihalogén-etil-, benzil-, p-nitro-benzil-, szukcinimido-metü-, ftálimido-metil-, p-metoxi-benzil-, 2—6 szénatomszámú alkanoil-oxi-metil-, dimetil-allil-, fenacil-, vagy p-halogén-fenacil-csoport, melyekben a halogénatom klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Az előnyben részesített karbonsavvédő csoportok közé tartozik például a 2,2,2-triklór-etil-, 2.2.2- tribróm-etil-, benzil-, p-nitro-benzil-, szukcinimido-metil-, ftálimido-metil-, p-metoxi-benzil-, acetoxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, propionoxi-metil-, fenacil-, p-klór-fenacil- és p-bróm-fenacil-csoport. Még inkább előnyben részesített karbonsavvédő csoport a benzil-, p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil-, 2.2.2- triklór-etil-, fenacil-, p-klór-fenacil- és p-bróm-fenacil-csoport. A leginkább előnyben részesített karbonsavvédő csoport a p-nitro-benzil- és a 2,2.2-triklór-etil-csoport. A találmány szerint előállított vegyületekben előforduló -COOR! csoport „védett karboxilcsoportot” jelent. „Védett karboxilcsoport” alatt azt értjük, hogy a karboxilcsoportot olyan csoporttal védtük meg, aminőt vegyületek karbonsav-íunkcionalitásának blokkolására vagy megvédésére szokásosan használnak, miközben a vegyidet más funkcionális helyeit érintő reakciót vagy reakciósort hajtanak végre. Az ilyen védett karboxilcsopórtok védőcsoportja hidrogenolízis útján könnyen lehasítható és a megfelelő karbonsav felszabadul. Karbonsavvédő csoportokra példaképpen megemlíthető a benzil-, 4-metoxi-benzii-, 2-6 szénatomszámú alkanoil-oxi-metil-, 4-nitro-benzil-, fenacil-, p-halogén-fenacil-, dimetil-allil-, 2.2.2- triklór-etil- és szukcinimido-metilcsoport. Az iiyen észterképző csoportok természete nem kritikus, amennyiben a velük képezett észterek stabilak a találmány szerinti eljárás reakciókörülményei között. Ezenfelül a „védett karboxilcsoport” meghatározásban még más olyan ismert karboxilvédő csoportok is beletartoznak, mint aminőket E. Hasiam a „Protective Groups in Organic Chemistry” 5. fejezetében leír. 'I A „védett karboxilcsoport” meghatározás részét képező, előnyben részesített Rt csoportok benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, 2,2,2-triklór-etil-, fenacil- és p-halogén-fenacil-csoportot jelentenek. A fentiekben természetesen nem írtuk le kimerítően a karboxilvédő csoportokat. E csoportok feladata a reaktív funkciós csoportok megvédése a kívánt termék előállítása folyamán. E védőcsoportok azután eltávolíthatók a molekula többi részének felbomlása nélkül. Sok ilyen védőcsoport ismeretes és a találmány szerinti eljárásban szokásos módon alkalmazható. A penicillin- és cefalosporin-kémiában jártas szakember előtt nyilvánvaló módon bármelyik II általános képletű 3-exometilén-cefam-szulfoxid kiindulóanyag könnyen előállítható a rendelkezésre álló penicillin-forrásokból, így a természetes előfordulású G-penicillinből és/vagy V-penicillinből. 6-Amino-penicillánsav (6—APA) mindkét fenti természetes előfordulású penicillinből előállítható a 6-acil-funkció ismert módon történő hasítása útján. 6-APA-ból bármilyen II általános képletű kiindulóanyag előállítható jól ismert technikák segítségével. Például 6—APA a 3-karboxil-funkció észterezésével a kívánt észterré alakítható át ismert észterezési eljárások útján. Ezenfelül a 6—APA aminocsoportját acilezve az R szubsztituens jelentésének megfelelő bármelyik csoport előállítható. Ebből a célból a 6—APA-t a kívánt acilcsoportot tartalmazó sav aktivált származékával reagáltatjuk. Az ilyen aktivált származékok közé tartoznak a megfelelő savhalogenidek, anhidridek, vagy aktivált észterek, mint a pentaklór-fenil-észter. » Hasonlóan a penicillin szulfoxiddá oxidálható jól ismert körülmények között, beleértve a penicillin m-klór-perbenzoesavas vagy nátrium-perjodátos kezelését. Ezek az átalakítások — a 6—APA-vá való hasítás, észterezés, acilezés és oxidálás — bármilyen, a kívánt szerkezeti átalakításoknak megfelelő sorrendben elvégezhetők. Minden esetben az összes átalakítás a szakember előtt jól ismert technikák, körülmények alkalmazásával, könnyen hozzáférhető reagensekkel végrehajtható. Ha előállítottuk a IV általános képletű penicillin-szulfoxid-észtert, akkor az a II általános képletű megfelelő 3-exometilén-cefam-szulfoxiddá alakítható át N-klór-halogénezőszer, például N-klór-szukcinimid vagy N-klór-ftálimid segítségével, közömbös oldószerben, például 1,1,2-triklór-etánban vagy toluolban,' mintegy 75—135 °C közötti hőmérsékleten. Az így kapott V általános képletű azetidinon-szulfinil-kloridot azután ciklizálás céljából Friedel-Crafts katalizátorral, mint Lewis-sawal reagáltatjuk vízmentes, közömbös szerves oldószerben és így a kívánt II általános képletű 3-exometilén-cefam-szulfoxid-észterhez, a találmány szerinti eljárás kiindulóanyagához jutunk. Az azetidinon-szulfinil-klorid ciklizálásához használható Lewis-savak közé tartozik például az ón(IV)-klorid, cink-klorid, cink-bromid, titánium-tetraklorid és cirkónium-klorid. A ciklizáláshoz előnyösen ón(IVVklorid katalizátort használunk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
