173592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acil-oxi-metil-háromszög, inedx2/es-cefem-származékok előállítására
5 173592 6 ciklizálást mintegy 20-85 °C hőmérsékleten, közömbös oldószerben, előnyösen protonmentes szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, mint benzolban, toluolban vagy xilolban, vagy halogénezett alifás szénhidrogénben, mint metilén-kloridban, 1,2-diklór-etánban vagy 1,1,2-triklór-etánban hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárásban kiindulóanyagokként használható vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy vízmentes toluolban oldott p-nitro-benzil•6-fenoxi-acetamido-penicillinát-szulfoxidot 1,1 mólekvivalens N-klór-szukcinimiddel kezelünk, és a reakciókeveréket visszafolyatás közben körülbelül 90 percig forraljuk. A p-nitro-benzil-3-metil-2-(2- -klór-szulfinil-4-oxo-3-fenoxi-acetamido-l-azetidinil)-3-butenoátot (a szulfinil-klorid közbenső terméket) tartalmazó reakciókeveréket lehűtjük mintegy 50 “C-ra és 1,1 mólekvivalens vízmentes ón(IV)-kloridot adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten mintegy 90 percig keverjük. Vizet és etil-acetátot adunk hozzá és a szerves réteget elválasztjuk. A terméket tartalmazó szerves réteget híg savval, híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal mossuk. A kimosott szerves réteget megszárítjuk és bepárolva p-nitro-benzil-7- -fenoxi-acetamido-3-exometilén-cefam-4-karboxilát-l-oxidot kapunk. A találmány szerinti eljárásban kiindulóanyagként használt, előnyben részesített II általános képletü 3-exometilén-cefam-szulfoxid-észterek VI általános képletűek, ahol m = 0 vagy 1 és R, karboxilvédő csoportot jelent. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással kapott, előnyben részesített I általános képletű 3-acil-oxi-metil-A2-cefem-észter termékek VII általános képletűek, ahol m = 0 vagy 1, R[ karbonsavvédő csoportot és R4 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárásban használható, előnyben részesített II általános képletű 3-exometilén-cefam-szulfoxid-észterek másik csoportját a VIII általános képletű vegyületek képezik, ahol Rj karbonsavvédő csoportot jelent. A fenti, előnyben részesített vegyületcsoportból előállított I általános képletű 3-acil-oxi-metil-A2 -cefem-észterek IX általános képletűek, ahol Rx karbonsavvédő csoportot és R4 1—4 szénatomszámú alkil-, előnyösen metilcsoportot jelent. A 3-exometilén-cefam-szulfoxidot a megfelelő 3-acil-oxi-metil-A2 -cefemmé a III általános képletű acilvegyület és a megfelelő IV általános képletű anhidrid keverékével való reagáltatás útján alakítjuk át, a fenti általános képletekben X klóratomot vagy hidroxilcsoportot és R4 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent. Acilvegyületként például acetil-kloridot, propionil-kloridot, n-butiril-kloridot, izobutiril-kloridot, valeril-kloridot, trimetil-acetil-kloridot, alfa-metil-butiril-kloridot, beta-metil-butiril-kloridot, ecetsavat, propionsavat, n-vajsavat, ize vajsavat, valeriánsavat, trimetil-ecet savat, alfa-metil-vajsavot és beta-metil-vajsavat használhatunk. Mint említettük, ezeket az acilvegyületeket a megfelelő szimmetrikus savanhidriddel együtt alkalmazzuk. Például ha 3-propionoxi-metil-A2-cefem■észtert kívánunk előállítani, úgy propionil-klorid és propionsavanhidrid, vagy propionsav és propionsavanhidrid elegyét használjuk. A találmány szerinti eljárásban rendkívül előnyösen használható acetil-klorid és ecetsavanhidrid, vagy ecetsav és ecetsavanhidrid elegye, amikor is termékként 3-acetoxi-metil-A2 -cefem-észtert kapunk. Ha a találmány szerinti eljárást olyan acilvegyülettel hajtjuk végre, ahol X klóratomot jelent, a II általános képletű 3-exometilén-cefem-szulfoxidot a kiválasztott III általános képletű acil-klorid és az ennek megfelelő IV általános képletű anhidrid elegyével keverjük el. Általában az acil-klorid és a 3-exometilén-cefam-szulfoxid mólaránya mintegy 1 : 30—3 : 2 és előnyösen 1 :20—1 :1. Ezenfelül a megfelelő anhidridet legalább mólekvivalens menynyiségben használjuk a 3-exometilén-cefam-szulfoxid mennyiségéhez képest, de előnyösen 10-szeres moláris feleslegben alkalmazzuk. Károsodás nélkül még nagyobb felesleg is használható, de az ilyen nagy felesleg alkalmazásából nem származik előny. Ha a találmány szerinti eljárást olyan acilvegyülettel hajtjuk végre, ahol X hidroxilcsoportot jelent, a 3-exometilén-cefam-szulfoxidot a kiválasztott karbonsav és a neki megfelelő anhidrid elegyével keverjük el. Általában a karbonsav és az anhidrid mólaránya mintegy 1:12—35:1, előnyösen mintegy 2 : 5-7 :1. Szokásosan körülbelül 1— 40 millimól anhidridet és legalább mintegy 2— 65 millimól savat használunk 1 millimól 3-exometilén-cefam-szulfoxidhoz. Az acilező elegy károsodás nélkül alkalmazható nagy feleslegben, de a sav/anhidrid elegy nagy feleslege láthatóan nem jár előnnyel. Ezért előnyösen körülbelül 2-250 millimól anhidridet és mintegy 4—400 millimól savat használunk 1 millimól 3-exometilén-cefam-szulfoxidhoz. Jellemzően a 3-exometilén-cefam-szulfoxidot adjuk az acilvegyület és a megfelelő anhidrid elegyéhez. A kapott keveréket azután mintegy 70—130°C-ra melegítjük a kívánt I általános képletű 3-acil-oxi-metil-A2 -cefem-vegyületté történő átalakuláshoz szükséges ideig. Ez a reakcióidőszéles határok között változhat, jellemzően mintegy 2—80 óra és előnyösen mintegy 4-6 óra. Az acilező elegyen kívül közömbös szerves oldószert is alkalmazhatunk, különösen acil-klorid használata esetén. Ez azonban nem alapvető és semmiképpen sem járul hozzá a reakció eredményességéhez. Közömbös szerves oldószerként például aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol és etil-benzol, klórozott szénhidrogének, mint klór-benzol, tetraklór-metán és 1,1,2-triklór-etán, és észterek, mint etil-acetát, butil-acetát és etil-propionát használhatók. A képződött 3-acil-oxi-metil-A2 -cefem-terméket a fölöslegben levő anyagok lepárlásával és a maradék szokásos módszerekkel való tisztításával nyerjük ki. Ilyen módszer például a kromatográfiás elválasztás, szűrés, kristályosítás, átkristályosítás és egyéb ismert eljárások. A találmány szerinti eljárással végrehajtható átalakítások közé tartoznak példáui a következők: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
