173579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes új asszimetrikus 1,3-diszubsztituált nitrozokarbamidok előállítására
7 173579 8 150 ml izopropanollal készült oldatába csepegtetjük. A reakció gyorsan lejátszódik (körülbelül 1 óra). Ha már nem mutatható ki átalakulatlan N-(2-klóretil)-N-nitrozokarbamoilazid (vékonyrétegkromatográfia), akkor n kénsavval megsavanyítjuk, 5 és hangyasav-etilészterrel extraháljuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. A nitrozokarbamidot hangyasavetilészterrel történő többszöri frakcionált átkristályosítással a melléktermékektől megtisztítjuk, és végül etanol 10 ból átkristályosítjuk. Az anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint egységes. A magrezonancia-spektrum és az elemi összetétel alapján 1/2 mól kristályvizet feltételezünk. Az ultraibolya - és infravörös spektroszkópiai vizsgálat adatai 15 igazolják a vegyület egységességét és szerkezetét. Kitermelés: 40%. Olvadáspontja: 114,2— —114,5 °C. 20 Az állatkísérletek eredményei szubkután Walker-karcinoszarkomával szemben hasonló hatékonyságot tanúsítottak, mint a BCNU esetében, ugyanakkor a találmány szerinti vegyület vízben való jó oldhatósága következtében a BCNU-val 25 ellentétben vízben is alkalmazható. Patkányok autochton DMBA-indukált emlőrákjának esetén a vegyület az „Adriamycin”-nél és a BCNU-nál hatásosabbnak bizonyult. Ezenfelül a BCNU-val ellentétben nem észlelhetők utólagos toxikus 30 hatások. A kémiai reakció szakaszainak sorrendje az alábbiak szerint ábrázolható vázlatosan: (1) Cl-CH2-CH2-NCO+HN3 - 35- C1-CH2 -CH2 -NHCONj zetes infravörös abszorpciója azokkal az eredményekkel, amelyeket más N-nitrozokarbamidokkal kaptunk. Az NMR-spektrum is a vegyületek szerkezetét és tisztaságát igazolta. A használhatóság ellenőrzésére a 6. vegyületet még összehasonlítottuk a BCNU-val, a patkányok L5222 leukémiájával és a szubkután Walker-karcinoszarko májával szemben tanúsított kemoterápiás aktivitás szempontjából. Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze. Kiderült, hogy a 6. vegyület lényegesen jobb hatású, mint a BCNU. 1. táblázat 2-Klóretil-N-nitrozokarbamidok fizikai tulajdonságai Vegyület Op., ill. n£>° 2 E 1 2 3 1. 1,1 ’-Etilén-bisz[3- -(2-klór-et il)-3- -nitrozo-karbamid] 2. 1,1 ’-propilén-bisz[3- -(2-fclár-etil)-3- -nitrozo-karbamid] 3. 1,1 ’-tetrametilén-bisz[3-(2-kiór-etil)-3-nitrozo-karbamid] 129,9—130,9 35 (bomlik) 69,2—72,1 35 (bomlik) 104,5-106,1 37 (bomlik) (2) C1-CH2-CH2-NHC0N3+N204 -> C1-CH2 -CH2 -N(N0)C0N3 (3) C1-CH2-CH2-N(NO)CON3 +r-nh2 ->-*• R-NH-CO-N(NO)-CH2 -ch2 Cl+hn3 Az R jel az 1-5. bisz-vegyületek esetében polimetilén-csoportot, előnyösen 2-6 szénatomos csoportot jelent, a 6-8. vegyületek esetében 2-4 szénatomos cj-hidroxialkil-csoport, a 9. vegyületben 2-metánszulfoniloxietil-csoport, és a 10. vegyületben acetamidcsoport. A vegyületek fizikai adatai az 1. táblázat 6-10. pontjában találhatók. 4. 1,1 ’-pentametilén-bisz[3-(2-klór-etil)-96,0-98 JO 39 40-3-nitrozo-karbamid] (bomlik) 5. 1,1 ’-hexametilén-bisz[ 3-(2-klór-etil)-3-nitrozo-karbamid] 84,0-860 (bomlik) 46 45 6. 1 -(2-hidroxietil)-3- <2-klór-etÜ)-3-49 560-580-nitrozo -karbamid (bomlik) 50 7. 1 -(3-hidroxipropil)-3 --(24dór-etil)-3--nitrozo-karbamid r.Q° = 1,4655 47 Valamennyi vegyület homogénnek bizonyult a 8. vékonyrétegláomatográfiai elemzés során (kovasav- 55 gél-lemez, oldószer: aceton : n-pentán : benzol 1:1:1 arányú eiegye. 9. Az elemi összetétel eredménye azt mutatta, hogy az értékek az elméleti értéktől ±0,4%on 60 belül tértek el, kivéve a folyékony 7. és 8. vegyületet, amelyek feltehetően instabilak voltak az elemi összetétel vizsgálatához. Azonban ezeknél 10. is egyezett a N-nitrozoureido-csoport ultraibolya tartományban levő moláris abszorpciója és jelleg- 65 1 -(4-hidroxibutil)-3--(2-klór-etil)-3--mtrozo-karbamid 1 -(2-metánszulfoniloxi-etíl)-3-(2- -klór-etil)-3-nitrozo-karbamid 2-[3<2-klÓretfl>3-nitrozoureido•acetamid nj,0 = 1,4855 47 59-61 73 114,2—114,5 40 4
