173579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes új asszimetrikus 1,3-diszubsztituált nitrozokarbamidok előállítására
9 173579 10 2. táblázat l-(2-Hidroxietil)-3-(2-klóretil)-3-nitrozokarbamid kemoterápiás hatékonysága patkányok L 5222 leukémiájával és szubkután Walker-karcinoszarkomájával szemben, BCNU-val összehasonlítva Vegvület1 ) L 52222) Gyógyulások3) % S.c. Walker4) T. W.I.S> BCNU 70 83 3 75 77 6 90 85 1) Az akut LD50 (halálos adag 50%-a) 50%-át i.p. adtuk be. 2) 5 x 10® sejt átültetése után, a 6. napon volt a kezelés. Minden egyes csoport 20 BD IX-patkányból állt. 3) Azokat a patkányokat, amelyek a kezelést 60 nappal túlélték, gyógyultnak tekintettük. 4) Kezelés az átültetés utáni 4. napon. Műiden egyes csoport 10 Sprague Dawley-patkányból állt. 5) A T. W. I. a 8. napon a tumorsúly-növekedés gátlásának %-ban kifejezett mértékét jelenti, amelyet az alábbi képlet szerint számítottunk: kontroll 7. példa N-(2-Klór-etil)-N -nitrozo-N ’-(3,4-metiléndioxi-benzilj-karbamid 0j04 mól (30 ml) N-nitrozo(2-klór-etil)-karbamoilazidhoz széntetraklorid és pentán elegyében —5 °C-on hozzácsepegtetjük 17 g (0,8 mól) 3,4-metiléndioxi-benzilamin széntetrakloriddal és pentánnal készült oldatát. A reakciókeveréket 6-7 pH-értéken tartjuk és a reakció lefolyását vékonyt étegkromatografálással követjük (kifejlesztőszer: pentán-éter-diklórmetán 5:2:2). A kapott csapadékot leszívatjuk és oszlopkrcmatografálással a fenti old ószer el eggyel tisztírtuk. Kitermelés 3,5 g (30%). Olvadáspontja 50—51 °C. 8. példa N-(2-Klór-etil)-N-nitrozo-N’-(metilén-3--piridil)-karbamid 0,1 mól (75 ml) N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamoilazid széntetrakloriddal és pentánnal készült oldatához —5 °C-on hozzácsepegtetjük 20 g (0,2 mól) 3-piko lila min 20 nú széntetrakloriddal és pentánnal készült oldatát. Azonnal sárga csapadék válik ki, ezt a reakció befejeződése után leszívatjuk. A színtelen szennyeződést diklórmetánnal távolítjuk el. Diklórmetán és pentán elegyéből átkristályosítva a termék olvadáspontja 89-90°. Kitermelés: 7,5 g (33%). 9. példa [N-(2 -Klór -etil)-N -nitrozo -N ’-(metilén-3 - -piridinium)-karbamid]-klorid 2 g előző példában kapott terméket feloldunk 5 ml diklórmetán és 10 ml vízmentes éter elegyében. Ezután hozzáadunk 0,3 g sósavat tartalmazó 5 ml étert. A hidroklorid kiválik. Kitermelés 1,8 g, olvadáspontja 123-124 °C. 10. példa N-(2-Klór-etilj-N-nitrozo-N’-(met ilén-4- -piridil)-karbamid 0,1 mól (75 ml) N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamoilazid széntetraklorid és pentán elegyével készült oldatához -5 °C-on hozzácsepegtetünk 20 g (02 mól) 4-pikolilamint. Nagymennyiségű csapadék válik ki és ezt a reakció során több ízben le kell szívatni. A csapadékot diklórmetánban feloldjuk és 2 ízben vízzel kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, pentánt adunk hozzá, majd az oldatot hűtőszekrényben tartva a termék kikristályosodik. Diklórmetánból és pentánból átkristályosítva olvadáspontja 90—91 °C. Kitermelés 3,5 g (15%). 11. példa [N-(2-Klór-etil)-N-nitrozo-N’-(3-piridinium)-karbamidj-klorid a) N-(2-klór-etil)-N’-(3-piridil)-karbamid 19 g (02 mól) 3-amino-piridint feloldunk 20 ml éterben, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 23 g (022 mól) 2-klór-etil-izocianát kevés éterrel készült oldatát. A hozzácsepegtet és közben a karbamid kiválik. A csapadékot leszívatjuk és kevés etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 131-132 °C. Kitermelés 25 g (65%). b) Nitrozálás 25 g nátriumacetáthoz 100 ml jégecetben 0 °C-on 20 g dinitrogéntetroxidot adunk. A hőmérséklet lassan 13 °C-ra emelkedik, így a reakciókeveréket keverhetjük. Részletekben hozzáadunk 19,9 g (0,1 mól) 3-piridil-karbamidot. Ezután lóra hoszszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A vizes oldatot hangyasav-etilészterrel kirázzuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, szárítjuk, bepároljuk és pentánt adunk hozzá. Hűtés közben a nitrozált karbamid kikristályosodik. Hangyasav-etilészter és pentán eiegyéből átkristályosítva olvadáspontja bomlás közben 84—85 °C. Kitermelés 8 g (35%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
