173579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes új asszimetrikus 1,3-diszubsztituált nitrozokarbamidok előállítására
5 173579 6 3. példa 1,1 ’-(Poliinetilén)-biszt3-(2-klóretil)-3- -nitrozokarbamid ]-ok előállítása (az 1. táblázatban az 1-5. vegyületek): Körülbelül 0,2 mól, széntetrakloridban oldott N-(2-klóretil)-N-nitrozo-karbamoilazidot azonos térfogatú (150 ml) hideg (0 °C hőmérsékletű) n-pentánnal hígítunk (feltételezzük, hogy a karbamoilazid nitrozálásával nyert N-nitrozokarbamoilazid kitermelése 100%-os). Az oldathoz jeges vízfürdőben, cseppenként hideg széntetraklorid és n-pentán elegyében oldott 0,2 mól diamint adunk. Három óra után a képződött sárga csapadékot leszívatjuk, és benzol és pentán 1 :1 arányú elegyével többször átmossuk. Ezután a csapadékot újból feloldjuk acetonban, és az acetonos oldatot tízszeres térfogatának megfelelő mennyiségű, jéghideg 0,1 n kénsavba öntjük. A csapadékot leszűrjük, és ismét feloldjuk acetonban. Az acetonos oldatot tízszeres térfogatának megfelelő mennyiségű vízbe öntjük, és a kapott csapadékot leszűrjük. Ezt a műveletet addig ismételjük, amíg a mosóvíz semlegessé válik. A csapadékot ezután vákuum-exszikkátorban kalciumkloriddal megszárítjuk, és a nitrozokarbamidot hangyasavmetilészter és izopropanol 1 :1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A vegyületek fizikai tulajdonságai az 1. táblázatban az 1—5. pontban találhatók. 4. példa l-(w-Hidroxialkil)-3-(2-klóretil)-3- -nitrozokarbamidok előállítása (az 1. táblázatban a 6—8. vegyületek) Széntetrakloridban oldott, körülbelül 0,2 mól N-(2-klóretil)-N-nitrozokarbamoilazidot 100 ml hideg izopropanollal hígítunk, és a széntetrakloridot vákuumban, 0 °Con eltávolítjuk. Ezután megfelelő aminoalkoholból 0,3 mólt 50 ml izopropanolban feloldva keverés közben hozzácsepegtetünk -5 °C hőmérsékleten az izopropanol-oldathoz. A reakció akkor fejeződik be, amikor vékonyrétegkromatográfiával már nem mutatható ki átalakulatlan N-(2-klóretil)-N-nitrozokarbamoilazid. Ez az időtartam 1 -(2-hidroxietil)-3-(2-klóretil)-3-nitrozokarb - amid (6) esetében 4 óra, 1-(3-hidroxipropil)-3-(2-klóretil)-3-nitrozokarbamid (7) esetében körülbelül 12 óra. A reakció lejátszódása után azonos térfogatú, hideg, 1 n kénsavat adunk a reakciókeverékhez, és a savanyú oldatot hangyasav-etilészterrel extraháljuk. A hangyasav-etilészteres fázist vízzel addig mossuk, míg semlegessé válik, és a mosóvizeket újból extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett megszárítjuk, és bepároljuk. A tiszta 6. számú vegyület világossárga tűk formájában hangyasav-etüészter és n-pentán elegyéből mélyhűtő szekrényben kristályosítható ki, és utána vákuumban megszárítható. A másik két hidroxialkil-nitrozokarbamidot (7., 8.) nem sikerült kikristályosítani. Oszlopkromatográfiás módszerrel kovasavgél oszlopon (oldószer: aceton-n-pentán-benzol =1:1:1) tisztíthatok. Miután 0 °Con az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, a folyékony nitrozokarbamidokat -10 °C-on fagyasztva szárítjuk (24 óra alatt). 5. példa Metánszulfonsavészterek előállítása l-(co-hidroxialkil)-3-(2-klóretil)-3 - ■nitrozokarbamidokból, 1 -(2-metánszulfoniloxi-etil)-3-(2-klóretil)-3-nitrozokarbamid (az 1. táblázatban a 9. vegyület) 0,06 mól l-(2-hidroxietil)-3-(2-klóretil)-3-nitrozokarbamidot 50 ml piridinben, amelyet káliumhidroxidról frissen desztilláltunk, feloldunk. Ezután 3 órán belül, —5 °C-on 40 ml piridinben oldott 0,13 mól metánszulfonilkloridot csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket éjszakán át 0 °C-on állni hagyjuk. Ezután hűtés közben 60 ml jeges vizet adunk hozzá, és —10 °C-ra hűtjük, majd a keveréket tömény sósavval megsavanyítjuk. Hangyasav-etilészterrel kirázzuk, a hangyasav-etilészteres fázist nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és körülbelül azonos térfogatnyi n-pentánt adunk hozzá. A met ánszulfonsa vészt er mélyhűtő szekrényben —18 °C-on kikristályosodik, ezt hangyasav-etilészter és n-pentán elegyéből átkristályosítjuk. Az anyagot a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat egységesnek mutatta, az elemi vizsgálat eredményei az elméleti eredményekkel ±0,4%-on belül egyeztek. Az anyag egységességét és szerkezetét az ultraibolya-abszorpció, a jellegzetes infravörös■abszorpció és az NMR-spektrum igazolta. Kitermelés: 73%. Olvadáspontja: 59—61 °. Ez a vegyület különösen azért érdekes, mert két, klinika flag alkalmazott citosztatikum egy-egy fél molekulájából épül fel, vagyis BCNU-ból és 1,4-bisz-metánsZulfoniloxi-butánból [(CH3-S02-0-CH2)2, „Myleran”]. Az állatkísérletek azt bizonyították, hogy a találmány szerinti vegyület hatása patkányok autochtonikus, DMBA-val indukált' emlőrákjánál kiváló, és a klinikáikig gyakran használt kemoterápiás szer, az „Adriamycin” (védjegy) hatását egyértelműen túlszárnyalja. 6. példa N-(2-Klóretil)-N-nitrozo-karbamoilaminosavamidok előállítása, 3-(2-klóretil)-3- -nitrozokarbamid-származék (CNU-származék) és a 2-[3-(2-klóretil)]-3-nitrozoureidoacetamid előállítása (1. táblázat 10. vegyület) 0,3 mól glicinamid-hidroklorid oldatot káliumhidroxiddal 9 pH-ra állítunk be, és keverés közben 0,2 mól N-{2-klóretil)-N-nitrozokarbamoilazidnak 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
