173579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes új asszimetrikus 1,3-diszubsztituált nitrozokarbamidok előállítására
3 173579 4 bamoilazidot alkalmazunk. Ehhez különösen N-(2-halogénetil)-N-nitrozokarbamoilazidok, előnyösen az N-(2-klór-etil)- és N-(2-fluor-etil)-vegyület, alkalmasak. Ezeknek a vegyületeknek a fentiek értelmében találmányi jelentőségük van. Ilyen vegyidet egyszerűen, egy lépésben, piridin alkalmazása nélkül előállítható olyan karbamoilazidból, amelyet izocianát és aktivált nátriumazid reagáltatásával állítunk elő, ezzel szemben az N-alkil-N-nitrozo-karbamoilazidnak a Helv. Chim. Acta 52, 8, (1959) 255. sz., valamint az 57, 8, (1974) 289. sz. alapján ismert szintézisénél először a kloridot, majd ebből az azidot állítják elő, piridin alkalmazása mellett. A könnyen hozzáférhető 2-klóretilkarbamoilazid N-nitrozálásakor a nitrozocsoport a kívánt helyen kötődik. A nitrozált karbamoàezôszer ezt követően aminolizisével izomerektől mentes 2-klóretil-N-nitrozokarbamid állítható elő. Így ezzel a módszerrel számos olyan alkil-N-nitrozoureido-vegyület állítható elő, amelyek az ismert módszerekkel, amelyeknél először a karbamid-szerkezetet kell létrehozni és azután azt nitrozálni, nem vagy csak rossz kitermeléssel állíthatók elő. A találmány szerint az I általános képletű 13-diszubsztituált nitrozokarbamidokat úgy állítjuk elő, hogy egy Hal—CH2—CH2 -NCO II képletű (2-halogénetil)-izocianátot alkálifém- vagy alkáliföldfémaziddal reagáltatunk, majd a kapott Hal—CH2 —CH2 —NHCON3 III képletű (2-halogénetil)-karbamoilazidot nitrogéntetroxiddal reagáltatjuk, és az így kapott NO I Hal—CH2 —CH2 -N—C ON 3 jy képletű N-(2-halogénetil)-N-nitrozo-karbamoilazidot R-NH2 V általános képletű amin-vegyülettel, célszerűen diami nnal. aminoalkohollal vagy aminosav-származékkal, vagy valamely reakcióképes származékukkal - ebben a képletben R a fenti jelentésű — reagáltatjuk, és a kapott terméket, ha R egy vagy több hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, kívánt esetben észterezzük, és kívánt esetben sójává átalakítjuk. A találmányt az alábbiakban az N-(2-klóretil)-N-nitrozo-karbamoil-vegyület előállítása alapján ismertetjük, és a szintézishez felhasználható különféle N-(2-klóretil)-N-nitrozokarbamidok alkalmazását is bemutatjuk. A példákban felhasznált vegyszerek és oldószerek ipari minőségűek vagy kémiailag tiszták. A felhasznált nitrogéntetroxid kereskedelmi forgalomban kapható minőség (BASF, Ludwigshafen). A példák a találmányt közelebbről szemléltetik. 1. példa 2-Klóretilkarbamoilazid (1) előállítása 0,2 mól 2-klóretilizodanát 100 ml benzollal készült oldatát keverés közben lassan hozzáadjuk 100 ml sósavban (13%-os) oldott 02 mólnyi aktivált nátriumazidhoz, amelyet 0 °Con tartottunk. A két fázisból álló reakciókeveréket 4 órán át 0 °C-on keverjük, és utána a vizes fázist eltávolítjuk. Benzol és petroléter elegy éből a 2-klóretilkarbamoilazid fehér tűkristályok formájában kikristályosodik. Kitermelés: 88%. Olvadáspontja: 49,6-50,2 °C. NMR-spektroszkópia (CDC13-TMS):5 = 3,4-39 ppm (feloldatlan 4H, CH2-CH2-11), 6,12 ppm (széles, s, 1H, NH). MS (14 ev): m/e 148 (M*), m/e 106 (M—N3)+, m/e 105 (M—NH3 )+= alap csúcsérték. Az m/e 148, m/e 150 intenzitásarányok monoklórozott vegyületre jellemzők. 2. példa N-(2-Klóretil)-N-nitrozo-karbamoilazid (2) előállítása 0,2 mól nitrogéntetroxidot lassan hozzáadunk 0,6 mól vízmentes nátriumacetát 300 ml széntetrakloriddal készült szuszpenziójához, —10 °C hőmérsékleten. Miután a reakdókeverék 0 °C-ra melegedett, egy spatulával lassan 0,2 mól 2-klóretilkarbamoilazidot adunk az oldathoz keverés közben. Fehér csapadék (AcOH) képződik. 15 perc után a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük. Az elválasztott szerves fázist ezután kétszer 50 ml (1 mólos) hideg nátriumhidrogénkarbonát-oidattal extraháljuk, majd kétszer 50 ml jéghideg, nátriumkloriddal telített vízzel semlegesre mossuk. Vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Nem kíséreltük meg a N-(2-klóretil)-N-nitrozokarbamoilazidot elválasztani, mivel ez adott esetben robbanhat. A széntetrakloridos oldat NMR-spektroszkópiás vizsgálata (belső TMS-standard) semmilyen NH-jelet nem mutatott ki, a kapott ábra a nitrogénezett 2-klóretil-aminocsoport A2B2-rendszerére jellemző: 5 = 3,50 ppm (t, 2H, -CH2-N-NO), 4,15 ppm (t, 2H, C1-CH2-). Az oldatot lehetőleg hidegen, például mélyhűtve kell tárolni, mivel kimutatható, hogy szobahőmérsékleten való állásnál az Upfield-pszeudotriplett fokozatosan eltűnik, és ugyanakkor egy újabb pszeudotriplett, amelynek közepe 5 = 4,87 ppm-nél van, keletkezik. A spektrumnak ez a változása, amely egy esetben 48 óra alatt befejeződött, valószínűleg a vegyület termikus indukciójú átalakulásának tulajdonítható, amely feltehetően az 1,3-acilvándorláson keresztül az azidokarbonsav diazoészteréhez vezet. Ha az oldatot —30 °C hőmérsékleten tartjuk, akkor ez a jelenség nem következik be. Az 1. és 2. példában ismertetett reakdó 2-fluor-, 2-bróm- vagy 2 -j ód - vegyületekkel is elvégezhető. Az alábbi példákban a különféle szubsztituált 2-nitrozokarbamidok dőállításához N-(2-klóretil)-N-nitrozo-karbamoilazidot használunk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
