173571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,7-benzomorfán-származékok előállítására
3 173571 4 valószínű 5,9-dietil-2-metil-6,7-benzomorfán-hidroklorid) keletkeznek. Ily módon a 69.08529 számú holland bejelentés példái nem helyesek és ez a holland bejelentés csak a két kvaterner szénatomot tartalmazó 6,7-benzomorfánokra vonatkozik. Azt találtuk, hogy azok a 6,7-benzomorfán-származékok, melyekben a 9-es helyzetben kvaterner szénatom van és az 5-ös helyzethez egy hidrogénatom kapcsolódik, hasznos gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Az I általános képletű vegyületek - ahol R 1—4 szénatomos alkil-, előnyösen metil-csoport, Rí hidrogénatom vagy 1—8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos halogénalkil-, 2—7 szénatomos alkenil-, 2-5 szénatomos halogénalkenil-, alkinil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, cikloalkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkinilidén-(l-4 szénatomos)-alldl-, fenil-(1-4 szénatomos)-alkil-, adott esetben telített és/vagy metilhelyettesített furil-metil-csoport, R2 hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 2—4 szénatomos alkanoiloxi- vagy nikotinoiloxi-csoport és gyógyászatiig elfogadható sói, valamint optikai izomerjei új vegyületek. Előnyösen a következő vegyületeket állítjuk elő, ahol R metil-csoport, Rj hidroxil-csoport és a) R] hidrogénatom, b) Rt metil-csoport, különösen a (-) enantiomer, c) Rí -CH2CH=CH2, különösen a vegyület (—) enantiomerje, d) R, -CH2-(ciÍdobutil) vagy e) Rt tetrahidrofurfuril-csoport. Azt találtuk, hogy a szubsztituensek természetétől, különösen az Rt jelentésétől függően a találmány szerint előállított vegyületek nemcsak centrális analgetikus hatással rendelkeznek vagy morfinantagonista hatást mutatnak, hanem ezen hatások kombinációjával is rendelkeznek. Azokat a vegyületeket, amelyek a tulajdonságok kombinációját mutatják, olyan analgetikumoknak tekinthetjük, amelyeknél kisebb a valószínűsége tolerancia kialakulásának és a hozzászokásnak, mint a szokásos morfin-típusú gyógyszereknél. Azok az I általános képletű vegyületek, ahol R metil-csoport, R2 hidroxil-csoport és R, hidrogénatom, gyengébb farmakológiai hatásúak, ezek azonban hasznos intermedierek értékes 1 általános képletű vegyületek előállításához. Az I általános képletű vegyületeket iners, gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóval összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány tárgya eljárás I általános képletű vegyületek előállítására — ahol R, Rt és R2 jelentése a fenti — oly módon, hogy valamely m általános képletű tetrahidronaftalin-származékot - ahol R jelentése a fenti, Y halogénatom, X jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 3—6 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport és Z jelentése rövidszénláncú alkoxi-csoport, gyűrűbe zárunk, az így kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben olyan kezelésnek vetjük alá, amellyel az Rí és/vagy R2 -csoportot más R! csoporttal és/vagy R2 csoporttal helyettesítjük és kívánt esetben a keletkezett vegyületből sót képezünk. Y előnyösen klóratom. Előnyösen XVII általános képletű kiindulási anyagot használunk, ahol R és Y jelentése a fenti, R3 rövid szénláncú alkoxi-csoport, R5 alkil-, cikloaÚdl- vagy cikloalkil-alkil-csoport. A találmány szerinti II képletű 6,7-benzomorfán gyűrűt úgy képezzük, hogy a C gyűrűt a ül általános képletű l-(/3-halogénetü)-3-amino-l ,2,3,4- -t etrahidro-naftalin-szár mazék gyűrűzárásával — ahol Y jelentése halogénatom, Z, X és R a fenti - alakítjuk ki. A III általános képletű vegyületeket a IV általános képletű vegyületekből állítjuk elő — ahol R jelentése a fenti, előnyösen metil-csoport, R3 rövidszénláncú alkoxi-csoport, R4 açÜ-csoport, előnyösen helyettesített szulfonil-csoport, különösen p-toluol-szulfonil-csoport, R5 alkil-, különösen metil-csoport. Szakember számára nyilvánvaló, hogy R$ más szubsztituenst is jelenthet, amely a következő szintézislépések során stabilan viselkedik és nem befolyásolja a reakciót. A IV általános képletű vegyületet III általános képletű vegyületekké alakíthatjuk a következő lépésekkel: a) alkáli fém-acetiliddel történő reagáltatással X általános képletű* vegyületet állítunk elő, ahol R, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, b) az etinil-csoport részleges hidrogénezésével XI általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, c) a XI általános képletű vegyületet híg savval izomerizáljuk és XII általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, R3, R4 és Rs jelentése a fenti, d) a XII általános képletű vegyületet közvetlenül Xffl általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy XIV általános képletű tetrahidropiranil-éterré - ahol R, R3, R4 és Rs jelentése a fenti - alakítjuk, majd ezt redukálva a XV általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, majd vagy savas hidrolízisnek vetjük alá a XV általános képletű vegyületet és XIII általános képletűvé alakítjuk, ahol R, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, vagy enyhén redukáló körülmények mellett dezacilezzük, mind a XIII, mind a XV általános képletű vegyület hidrolízisével XVI általános képletű aminoalkoholt kapunk, ahol R, R3 és R5 jelentése a fenti. A XII általános képletű vegyület dezacilezése enyhén redukáló körülmények mellett az olefin kötés egyidejű telítésével is történhet és így is megkapjuk a XVI általános képletű aminoalkoholt, e) végül a XVI általános képletű alkoholt átalakítjuk a ül általános képletű vegyületté. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
