173570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-nitroimidazol-származékok előállítására
3 173570 4 találmány esetében. Az éterek előállítása hasonló módon történik. További hátránya e korábbi eljárásoknak, hogy a tioéterek oxidálása robbanásveszélyes. Azokat a II általános képletü vegyületeket, melyekben R jelentése a fent megadott és B etilmerkaptocsoportot jelent, legegyszerűbben az olyan II általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R jelentése -CH2CH2S203M csoport. A találmány szerinti reakciót inert oldószerben végezzük, mégpedig célszerűen a reakcióelegy forráspontján, vagy valamivel alacsonyabb hőmérsékleten, bizonyos esetekben szobahőmérsékleten. A találmány szerinti eljárással az I általános képletü vegyületek előállítása jelentősen egyszerűsödik, és nagyobb kitermelés és tisztább termék érhető el, miáltal az ipari alkalmazás is nyilvánvalóan gazdaságosabbá válik. A találmány szerinti eljárás olyan II általános képletű vegyületekből indul ki, melyeket korábban már ismertettek [F. Kajfez és munkatársai, J. Med. Chem. 11, 167 (1968)], főleg olyan vegyületekből, melyekben B jelentése -CH2CH2Br vagy —CH2CH2J csoport. •Az I általános képletű vegyületek az emberi szervezetben parazita- és baktériumellenes hatást mutatnak. Ezért olyan betegségek kezelésére alkalmasak, melyeket paraziták, például Trichomonas vagy különböző amőbák okoztak. Más készítményekkel szemben az az előnyük, hogy a nitroimidazolck orálisan is adagolhatok. Az alábbiakban megadott példákban a találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük, anélkül azonban, hogy oltalmi körünket kizárólag a példákban megadottakra korlátoznánk. 1. példa i-(2’-Merkaptoetil)-2-metil-5-nitroimidazol 780 mg nátriumhidroszulfid-monohidrátot (NaHS • H2U mólsúly: 74,087, 10,5 mmól) 40 ml 96%-os etanol és 4 ml víz elegy ében oldunk. Az oldathoz 2,34 g (10 mmól) l-(2’-brómetil)-2-metil-5- -nitroúnidazelt adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált nátriumbromidot leszívásuk, és a szfírlelet szárazra pároljuk. A részben kristályos, részben olajos maradékot etanollal keverjük, a kivált nátriumbromidoi leszívatjuk, és az stanolt lepá^olva sűrű sötétbarna olaj marad vissza. A maradékot 100 g szilikagéllel (0,05—0,2 mm szemcseméret) töltött 105xl,7cm-es oszlopon kromatografáljuk. EtilacetáttaJ eluálva először a kiindulási anyag 20%-át, majd 880 mg 118—121 °C olvadáspontú tiolvegyületet kapunk. {Kitermelés 47%. 96%-os etanolból végzett átkristályosítás után 122-124 °C olvadáspontú tiszta terméket kapunk. Elemanalízis: C6H9N302S képlet alapján (mólsúly: 187,218): számított: C = 38,50%, H = 4,85%, mért: C = 38,72%, H =4,71%. MMR spektrum (aceton-d6): 5: 1,95 (s, 3H), 1,48 (s, 1H), 2,70 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,35 (s, 1H) ppm. A pikrátot etanolból történő átkristályosítással állítjuk elő, op.: 196—198°C. Elemanalízis: C12H12N609S képlet alapján (mólsúly: 416,32): számított: C = 36,42%, H=2,91%, N =20,18%, mért: C = 34,56%, H=2,66%, N = 20,10%. Acetonnal végzett eluálással 168,5 mg 158- -165 °C olvadáspontú anyagot kapunk, mely IR, MMR spektrum és elemanalízis alapján bisz-[2-(2’-metil-5’-nitro-imidazol)-etil]-szulfidnak bizonyult. Acetonból végzett átkristályosítás után a termék olvadáspontja 173—174°C. Elemanalízis Ci2H16N604S képlet alapján (mólsúly 340,36): számított: C =42,34%, H =4,74%, mért: C =42,45%, H=5,Q1%. MMR-spektrum (nitrometár.-d6): 7,95 (s, 2H), 2,52 (s, 6H), 3,00 (t, 4H), 4,58 (t, 4H). 2. példa 1 -(2 ’-Merkaptoetil)-2-metil-5 -nitroimidazol 11,70 g 1 -(2 ’-brómetil)-2-metil-5-nitroimidazolt (C6H8N3Br02, mólsúly 234,07, 50 mmól) és 12,41 g nátriumtioszulfátot (Na2S203 • 5 H20, mólsúly 248,2, 50 mmól) 113 ml metanol-víz (1 :4) elegyben elkeverünk. A reakcióelegyet 4,5 órán ít visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazta pároljuk. A keletkezett 2-[(2’-metil-5’-nitro)-inádazolil]-etán-tioszulfátnátriumsót a melléktermékként keletkezett nátriumbromidtól nagy menynvirégű (450-500 inl) izopropanolban történő oldással választjuk el. Hűtés során 8$3 g fehér kristályos por válik ki, mikoris az anyahigból még további 1.79 g anyag nyerhető ki. Összkitermelés 10,62 g (73.5%). Op.: 217 -220 °C (bomlás közben). Analízis céljából a csapadékot ismételten izopropanolból átkristályosítjuk, op.: 217-219°C (bomlás közben). Elemanalízis: C6HgN3NaOsS2 képlet alapján (mólsúly: 289,268): számított: N = 14,53%, mért: N = 14,43%. IR-spektrum (KBr) jellemző sávok 3128 (s), 2330 (m), 1670 (m), 1539 (s), 1478 (s), 1430 (m), 1386 (s), 1370 (m), 1270 (m), 1250 (s), 1211 (s), 1195 (s), 1043 (s) és 1031 (s) cm"1 hullámszámnál. MMR-spéktrum: (D20) 6: 2,58 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 4,73 (t, 2H) és 8,03 (s, 1H) ppm. 300 mg 2-[(2’-metil-5’-nitro)-imidazolil]-etán-tioszulfát-nátriumsót (1/138 mmól) 2nd vízzel készí5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
