173557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-indazolkarbonsav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmnyek előállítására
9 173557 10 Segédanyagként az alábbi anyagokat alkalmazhatjuk: víz, nem-toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolaj-frakciók), növényi olajok (például földimogyoró- és szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilén-glikol, polietiién-glikol), szilárd hordozóanyagok, így természetes kőzetlisztek (például kaolin, anyagok, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például nagydiszperzitásfokú kovasavgél, sziiikátok), cukrok (például nád-, tej- és szőlőcukor), emulgeáiószerek, így nem-ionos és anionos cmulgeátorok (például polietilén-zsír sav-észterek, polioxi-etilén-zsíralkohol-étcrek, alkil-szulfonátok és aril-szulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, metil-cellulózok, keményítő és polivinil-pirrolidon) és csúsztatószerek (például magnézium-sztearát, talkum. sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát). A gyógyszerkészítmények adagolását a szokásos módon, előnyösen orálisan vagy pareriteráiisan végezzük Orális alkalmazás esetén a tabletták természetesen a felsorolt hordozóanyagokon kívül tartalmazhatnak adalékokat, például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot különböző egyéb adalékanyagokkal, például keményítővel, előnyösen burgonya-keményítővel, zselatinnal és hasonló anyagokkal összekeverve. Ezenkívül a tablettázáshoz csúsztatószerekként magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is tartalmazhatnak. Vizes szuszpenziók és/vagy elixirek esetében, amelyeket orális adagolásra készítünk, a hatóanyagokat a felsorolt segédanyagokon kívül különböző ízjavító anyagokkal vagy színezékekkel keverhetjük össze. Parenterális alkalmazás esetében a hatóanyagok alkalmas folyékony hordozóanyagokkal készített oldatait alkalmazhatjuk. Különösen előnyös parenterális alkalmazás esetében az a tény, hogy a találmány szerinti vegyületek sói vízben jól oldódnak. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületeket alkalmas oldószerben ekvimoláris mennyiségű nem-toxikus, szervetlen vagy szerves bázissal reagáltatjuk. Bázisként például a következőket használhatjuk fel: nátrium-hidroxid-oldat, kálium-hidroxid-oldat, etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, amino-trisz-hidroxi-metil-metán, glükóz-amin, N-metil-glükóz•amin. Ezek a sók a találmány szerinti vegyületek orális alkalmazása esetén is jelentősek, mivel a reszorpciót kívánság szerint gyorsítják vagy késleltetik. Példaként a következő sókat említjük: magnézium-, kalcium-, alumínium- és vas-sók. Terápiás hatás eléréséhez általában előnyösnek bizonyult parenterálisan naponta ' a test súlyára számítva közel 0,01 —50 mg/kg, 'előnyösen közel 0,1—10mg/kg mennyiség adagolása, míg e célból orális adagolás esetén a testsúlyra vonatkoztatott napi adag közel 0,1-500 mg/kg, előnyösen 0,5—100 ipg/kg. Adott esetben szükséges lehet, hogy a fenti mennyiségektől eltérjünk, mégpedig a kísérleti állat súlyától illetve az adagolás módjától függően, azonban az állatfajta és annak a gyógyszerrel illetve a kikészítési alakkal szemben mutatott egyéni viselkedése, az adagolás időpontja, illetve intervalluma is befolyásoló tényező. így néhány esetben az adott mennyiségnél kisebb adag is kielégítő lehet, míg más esetekben a megadott tartományt túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén ajánlatos, ha ezt a nap folyamán több kisebb adagegységre osztjuk fel. A fenti adatok egyaránt vonatkoznak a találmány szerinti vegyületeknek mind az állat-gyógyászatban, mind az ember-gyógyászatban való alkalmazására. A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatását egyrészt hősugárzási próbával mérjük patkányfarkon, másrészt fenil-kinon-,,writhing”-próbával patkányon. A hősugárzási próba esetében a hímpatkány farkát fókuszált hősugárral sugározzuk be. A kezeletlen állatok átlagosan 5,1 ± 0,8 másodperces reakcióidő után a farok elhúzásával reagálnak. Fájdalomcsillapító anyagok hatására a reakcióidő kitolódik. Azok a hatóanyagok, melyek adagolása után a reakcióidő legalább 20 másodperc, fájdalomcsillapító hatásúnak nevezhetők. Adagonként 5 állatot vizsgálunk meg. Az ED50 alatt azt az adagot értjük, amely átlagban a vizsgált állatok 50%-ánál a reakcióidőt legalább 20 mp-re növeli (a vizsgálatra vonatkozó irodalom a következő: Wolff, H.G., J.D. Hardy and H. Goodell: Studies on pain. Measurement of the effect of Morphine, Codeine and other opiates an the pain treshold and an analysis of their relation to the pain experience. J. Clin. Invest., 19, 659-680 (1940)]. A feml-kinon-„writhing’’-módszer során 100 pg hatóanyagot 0,5 ml 5%-os alkoholban oldunk és patkányokba injektálunk. Az adagolást követő néhány perc múlva az állatok tipikus „writhing ”■reakciót mutatnak, amelynek lényege, hogy az állatok hátsó lábukat egészen hátra nyújtják, hátukat meggörbítik és farkukat felemelik. Eközben a hasizomzat gyakran hullám alakú kontrakciókat végez. A „writhing’’-tünet meggátlását fájdalomcsillapító hatásként értékeljük. A vizsgálandó anyagot 30 perccel (szubkután beadagolás) vagy 60 perccel (orális beadagolás) a fenil-kinon-injekció előtt adjuk be. Vizsgálandó anyagonként és adagonként 5-5 állatot vizsgálunk. Az EDS0 alatt azt a dózis értjük, amely a vizsgált állatoknál a „writhing’’-reakciók számát a kontroli-állatok „writhing’’-reakciójához képest átlagban a felére csökkenti. [A vonatkozó irodalom: Sieginung,E„ R. Cadmus and G. Lu: A Method for Evaluation both Non-Narcotic and Narcotic Analgesics. Proc. Soc. exp. Biol. Med. 95, 729-731 (1957)]. A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló illetve antiödémás hatását a carrageenin-ödéma gátlása kapcsán patkányok tappancsán vizsgáljuk. A vizsgálatot úgy végezzük, hogy a vizsgálandó vegyidet orális adagolása előtt és után fél órával antiflogméter segítségével 1-1 kontroli-vizsgálatot végzünk a normális patkánytappancson. Egy érával a hatóanyag beadagolását követően az egyik hátsó láb tappancsának planta pedis-ében carrageenin-oldat injektálásával ödémát keltünk. 2,5 és 3 órával a carrageenin-injekció adagolása után mérjük az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
