173555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-hidroxi-18-metil-ösztrán-vegyületek előállítására
5 173555 6-hipojoditot jódból és ólom-tetraacetátból alakítjuk ki, és a reakciót ciklohexános közegben, forralás közben végezzük, a reakció rendszerint 1 óra alatt végetér. A reakció hőmérséklete általában 50-150 C° lehet. A reakció meggyorsítása érdekében a reakcióelegyet látható és/vagy ultraibolya fénnyel sugározhatjuk be, egy előnyösebb eljárásváltozat szerint azonban a reakció meggyorsítása érdekében szabad gyököket képező vegyületeket, például azo-bisz-izobutironiírilt adhatunk az elegyhez. Az utóbbi vegyület igen előnyös hatást fejt ki a reakció sebességére. A gyökképző vegyület mennyisége nem döntő jelentőségű tényező, általában körülbelül 0,1—0,25 mól gyökképző vegyület/1 mól szteroid alkalmazásával kitűnő eredményeket érhetünk el. Megfelelő hozam biztosítása érdekében a reakcióelegyhez 1 mól szteroidra vonatkoztatva legalább 1,5 mól jódot adunk, a jód mennyisége azonban általában nem lialadhatja meg az 1 mól szteroidra. vonatkoztatott 3 mólnyi mennyiséget. Az ólom-tetraacilátot legalább a jóddal ekvimoláris, célszerűen azonban annál nagyobb mennyiségben adagoljuk be. 1 mól jódra vonatkoztatva általában 1.5— 5 mól ólom-tetraacilátot adunk a rendszerhez. A reakcióidő nem döntő jelentőségű tényező. A reakcióidő a jelenlevő jód mennyiségének változtatásával is befolyásolható, általában a reakcióidő a beadagolt jód mennyiségével fordított arányban változik. ■fa a reakcióban 1 mól szteroidra vonatkoztatva 1.5- 2,0 mól jódot használunk fel, és a reakciót gyökképző vegyület jelenlétében, ciklohexános közegben, forralás közben hajtjuk végre, az átalakulás rendszerint 10—30 perc alatt lezajlik. A kapott (III) általános képletű ösztrano-18,110- -lakton-vegyületet ezután via mely CH3X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol X lítiumatomot vagy -MgBr csoportot jelent. A reakciót közömbös, vízmentes oldószerben (például vízmentes éterben és/vagy vízmentes tokióiban) hajtjuk végre. A reakció lezajlása után az elegyhez óvatosan egy protonleadó szert, például vizet, híg savat vagy vizes ammóniumklorid-cldatot (előnyösen vizet) adunk, és az elegyet feldolgozzuk. Termékként (IV) általános képletű 11 /3-hidroxi-l8-metil-l8-ketonokat kapunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (III) általános képletű laktonokat először hidrolízissel (például híg, metanolos nátriumhidroxid-oldattai enyhe melegítés közben végzett reakcióval) a megfelelő 110-hidroxi-13 -karbonsavakká alakítjuk, majd a kapott vegyületeket metil-lítiummal reagáltatjuk. Ez utóbbi reakciót közömbös oldószerben, például íetrahidrofuránban, vízmentes körülmények között, előnyösen alacsony (például 0 C° körüli) hőmérsékleten hajtjuk végre. Ezzel az eljárással igen jó hozammal állíthatjuk elő a (IV) általános képletű 11/3-hidroxi-18-metil-l 8-ketonokat. A szintézis utolsó lépésében a (IV) általános képletű 110-hidroxi-18-metil-18-ketonokat (I) általános képletű 11/3-hidroxi-l 8-metil-vegyületekké alakítjuk. A 18-as helyzetű oxo-csoportot például Wolff-Kishner módszerrel redukálhatjuk, azaz a karbonil-vegyületet a megfelelő hidrazon- vagy szemikarbazon-származékká alakítjuk, majd az utóbbi vegyületet lúgos körülmények között bontjuk. A lúgos bontáshoz például káiium-hidroxidot vagy alkoxidokat, így nátrium-etoxidot használhatunk fel. A redukciót előnyösen a Huang és Minlon által javasolt körülmények között hajtjuk végre, azaz magas forráspontú oldószert, például etilénglikolt alkalmazunk, és a reakciót 100 C°-nál magasabb hőmérsékleten, a képződött víz egyidejű ledesztilláiása közben végezzük. Megjegyezzük, hogy a (IV) általános képletű ll/3-hidroxi-18-metil-18-ketonok (VI’) részképletű izomer gyűrűs hemiacetálok formájában is előfordulhatnak, így a (III) általános képletű üsztrano-18,11/3-laktonokból CH3X képletű vegyületek hatására (VI’) részképletű vegyületek is képződhetnek. A (VI’) részképletű gyűrűs hemiacetálok vízelvonószer, például szilikagél hatására könnyen dehidratálódnak, és (VII’) részképletű i8,18-metilén-11(3,18-oxido-vegyületeket képeznek. Hasonló eredményre vezet a (IV) általános képletű vegyületek dehidraíálása is. A (VII’) részképletű vegyületek — a 1 l/3-hidrcxi-18-metil-18-ketonokhoz hasonlóan — redukcióval könnyen átalakíthatok a kívánt (I) általános képletű 1 l/3-hidroxi-18-metil-vegyületekké. A (IV’) részképletű vegyületeket tehát adott esetben dehidratálás után is redukálhatjuk, ez az eljárás ekvivalens a dehiüratációs lépés közbeiktatása nélkül végzett redukciós módszerrel. A kündulási anyagok szabad oxo- és/vagy hidroxil-csoportjai a találmány szerinti eljárás során átalakulhatnak, ezért e csoportokra előnyösen védőcsoportokat viszünk fel. Az oxo-csoportokat például két álképzéssel, míg a hidroxil-csoportokat éterképzéssel vagy — előnyösen - észterképzéssei védhetjük. így például ha a találmány szerinti eljárásban 11/3-hidroxi-A5 -ösztrén-3,17-dionból indulunk ki, e vegyületet először 11/3-hidroxi-A5-ösztrén-3,17-dion-3,17-dietilénketállá alakítjuk, majd az így kapott, védett vegyületet reagáltatjuk fölöslegben vett acil-hipojodittal. A képződött 3,17-dioxo-As-ösztreno-18,11/3-lakton-3,17-dietiléaketáJt például metil-magnézium-bromiddal vagy metil-lítiummal reagáltatva 11 ß-hidro x i-1 S-metil-As -ösztrén-3,17,1 S-trion-3,17- -dietilénketállá alakítjuk, majd e vegyületet Wolff-Kishner módszerrel redukáljuk. A kapott 11/3-hidro xi -18 - metil'-A4 -ösztrén-3,17 -dion-3,17-dietilénkerál ketál-védccsoportját hidrolízissel lehasítjuk, majd a kapott (I) általános képletű termék 11/5-helyzetű hidrcxil-csoportját a korábban ismertetett módon eltávolithatjuk. A képződött 18-metil-A4 ösztrén-3,17-dion 17-es helyzetű oxo-csopcrtját például kálium-acetiliddel etinilezve az ismert, előnyös gyógyászati hatással rendelkező 17a-etinil-17/3 hidroxi-18-metil-A4-ósztrén-3-onhoz (norgestrelhez) juthatunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
