173555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-hidroxi-18-metil-ösztrán-vegyületek előállítására
1. példa Al. 10 liter űrtartalmú, háromnyakú gömblombikba egymás után 4,2 liter ciklohexánt, 111,6 g ólom-tetraacetátot, 37,2 g kalcium-karbonátot és 22,8 g jódot mérünk be, és a reakcióelegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. A forrásban levő reakcióelegyhez a lehető leggyorsabb ütemben 22,8 g 1l/3-hidroxi-As-ösztrén-3,17-dion-3,17-dietilénketál és 2,04 g azo-bisz-izobutironitril 600 ml ciklohexánnal készített szuszpenzióját adjuk, majd a kapott elegyet további 25 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűr letet 50 g nátrium-tioszulfát 2,5 liter vízzel készített oldatával mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A habszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 :1 arányú toluol-etilacetát-elegyet használunk. A kívánt vegyületet tartalmazó eluátumfrakciókból kikristályosítjuk a terméket. 13,6g 3,17-dioxo-As-ösztreno-18,1 l/3-lakton-3,17-dietüénketált kapunk, op.: 163-164,5 C°. Hasonló módon állíthatjuk elő 11(3,17/3-dihidroxi-A5-ösztrén-3-on-3-etilénketálból kiindulva a megfelelő 18,11 (3-laktonokat. A2. 11,16 g ólom-tetraacetát és 3,7 g kalcium-karbonát 420 ml vízmentes ciklohexánnal készített szuszpenziójához 2,28 g jódot adunk. A szuszpenziót 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyhez 1,9 g A4-ösztrén-ll/3,17/3-diol-17/3- -acetát és 0,2 g azo-bisz-izobutironitril 40 ml vízmentes ciklohexánnal készített szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet további 35 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és Hyflo szűrési segédanyagon szűrjük. A szűrletet 5%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. 3,7 g olajos maradékot kapunk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9 :1 arányú toluol-etilacetát-elegyet használunk. A kívánt vegyületet tartalmazó eluátumfrakciókból kikristályosítjuk a terméket. 0,95 g 17/3-hidroxi-A4-ösztreno-18,l l/3-lakton-17/3-acetátot kapunk, op.: 157-159 C°. Hasonló módon állíthatjuk elő As-öztrén-11/3-17/3-diol-l 7/3-acetátból és 11/3-hidroxi-A5 -ösztrén-17-on-17-etilénketálból kiindulva a megfelelő 18,11/3-laktonokat. Bl. 280 ml éterben 3,8 g magnéziumforgácsot szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz a magnézium teljes mértékű feloldódásáig metilbromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, 22,2 g 3,17-dioxo-A5 -ösztreno-18,1 l/3-Iakton-3,17-dietilénketál 420 ml vízmentes toluollal készített oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a Grignard-komplexet óvatosan adagolt 400 ml 0,4 n vizes sósavoldattal elbontjuk, és az elegyet 2,8 liter vízbe öntjük. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. 19.5 g 11 /3-hidroxi-l8-metil-As -ösztrén-3,17,18-trion-3,17-dietilénketált kapunk, op.: 175-178 C°. Hasonló eljárással alakíthatjuk át az 1. A2 példában felsorolt 18,11/3-laktont a megfelelő 11/3- -hidroxi-18-metil-l 8-ketonná. B2. 7,5 g nyers 3,17-dioxo-As-ösztreno-18,11/3-lakton-3,17-dietilénketál 50 ml metanollal készített oldatához 20 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet 1,5 órán át 50C°-on keverjük. Az elegyet 750 ml vízbe öntjük, és a kapott oldatot 2 n vizes sósavoldattal pH = 7 értékre semlegesítjük. Az oldatot etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 4,2 g 1 l/3-hidroxi-3,17-dioxo-As-ösztrén-13-karbonsav- 3,17-dietilénketált kapunk. 1,21 g ll/3-hidroxi-3,17-dioxo-A5-ösztrén-13-karbonsav-3,17-dietilénketál 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 C°-ra hűtjük, és az oldatba ugyanezen a hőmérsékleten lassú ütemben 6 ml 1.5 mólos metillítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 C°-on keverjük, majd 200 ml jeges vízbe öntjük, és az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 .1 arányú toluol-etilacetát-elegyet használunk. 0,48 g 11 /3-hidroxi-l8-metil-A5 -ösztrén-3,17,18 -trion-3,17-dietilénketált kapunk, op.: 175-178 C°. C. 10,2 g 11/3-hidroxi-l 8-metil-A5 -ösztrén-3,17,18--trion-3,17-dietilénketál 97 ml 100%-os etanollal készített szuszpenziójához 233 ml dietilénglikolt, 97 ml hidrazin-hidxátot és 20,4 g hidrazin-dihidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 7 órán át 100 C°-on tartjuk, majd az elegyhez 37 g porított káliumhidroxidot és 713 ml dietilénglikolt adunk. Ezután az elegyet 180C°-ra melegítjük, miközben az alacsonyabbá forráspontú frakciókat kidesztilláljuk. 4,5 óra elteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 7 liter jeges vízre öntjük. Az elegyet 18%-os vizes sósavoldattal semlegesítjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban 70 C°-on szárítjuk, majd etilacetátból átkristályosítjuk. Termékként 8,45 g ll/5-hidroxi-18- -metil-A5 -ösztrén-3,17~dion-3,17-dietÜénketált kapunk, op.: 176—179 C°. Ezt savasan hidrolizálva 6,2 g szabad 3,17-diont kapunk, amely 188-190 C°-on olvad. Hasonló redukciós módszerrel alakíthatjuk át az l.B.l. példa szerint készült egyéb 11/3-hidroxi-l 8-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
