173555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-hidroxi-18-metil-ösztrán-vegyületek előállítására
3 i /jjjj 4 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletü 1 l/j-hidroxi-18-metil-ösztrán-vegyületek előállítására. E vegyüleíeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű ! lp-hidroxi-13-metil-gonán-vegyületet, ahol P-x, R2 és a szaggatott vonal jelentése a fenti, kivéve a szabad oxo-csoportot, fölöslegben vett — adott esetben a reakeióelegyben előállított — acil-lüpojodittal reagáltatunk, a kapott (III) általános képletű ösztrano-18,1 lp-laktont, ahol Xj, X2 és a szaggatott vonal jelentése az előbbi, a) egy Cri3X általános képletű vegyülettel — ahol X lítiumatomot vagy — MgBr csoportot jelent — reagáltatjuk, vagy b) először a megfelelő 1 l/5-hidroxi-13-karbonsawá hidrclizáljuk, és ezt a vegyületet reagáltatjuk metil-lítiummal. végül az a) vagy b) módszerrel kapott (IV) általános képletű 11 /3-hidroxi-l8-metil-18-ketonban, ahol R!, X2 és a szaggatott vonal jelentése az előbbi, a 18-oxo-csoportot hidrazonvagy szemikarbazon-képzéssel és a hidrazon vagy szemikarbazon lúgos bontásával redukáljuk, és kívánt e'setben a ketálokból felszabadítjuk az oxo-vegyűleteket. Ezzel az eljárással a 1 l/3-hídroxi-l8-metil-ösztrán-vegyületek igen egyszerű módon, ió, sőt kitűnő hozammal állíthatók elő anélkül, hogy az eljárás során elválasztási problémákat okozó izomer-elegyek képződnének. Kívánt esetben a kapott termékek 11 jJ-hidroxi-csoportját önmagában ismert módszerekkel, például halogénezésseí vagy szulfonilezéssel és az így kialakított halogénatom vagy szulfoniloxi-csoport reduktív lehasításával, vagy oxidációval és az így kialakított 11 -oxo-csoport Wolff-Kishner redukciójával lehasíthatjuk. Ezzel a módszerrel igen előnyösen állíthatunk elő egyéb, biológiailag aktív szteroid-vegyületeket. így például ha 1 1/3-hidroxi-A5-ösztrén 3,17-dion-3,17-dietilénketálból a találmány szerinti eljárással 11/3-hidroxi-l8-meti)-á'-ösztrén-3,17-diont állítunk elő, majd e vegyület 1 i/3-helyzetű hidroxil-csoportját a fent ismertetett módszerek bármelyikével lehasítjuk, és a kapott vegyület 17-es helyzetű oxo-csoportját ismert módon, kálium-acetilides reakcióval 17a-etilnil-17/3-hidroxi-csoporttá alakítjuk, az orálisan adagolható fogamzásgátlók egyik komponenseként általánosan alkalmazott, igen előnyös progesztatív hatással rendelkező norgestreihez (17«-etirul-17/3- -hidroxi-18-inetil-A4 -ösztrén-3-onhoz) jutunk. A találmány szerinti új eljárással előállított 11/3- -hidroxi-18-metil-ösztrén-vegyülcíeket egyéb ismert, értékes gyógyászati hatással rendelkező szteroid-vegyületek előállításában is felhasználhatjuk. E vegyületeket például ismert módon a megfelelő 11/3,18-d'metil-, llö-halogén-18-meti!-, 11,11-metilén-18-metil- és llp-metoximctil-18-metil-ösztrán-származékokká alakíthatjuk (lásd például a 73/9161. sz. Dél-Afrikai Köztársaság-beli szabadalmi leírást). Kiindulási anyagként például a következő vegyületeket használhatjuk fel: ll/3-hidroxi-As-ösztrén-3,!7-dion-3,17-dietiIénketál, 1l/3,17p-dihidroxi-As - -ösztrén- 3-on-3 etilénketál-17-acetái, 11/3-hidroxi-A4 -ösztrén 17-on-l 7-etilénketái, A4-ösztrén•li/3,1 7/3-dioi-17-acetát, 11 p-hidroxi-A4 -ösztrén-3,17-dion, 11 /3-hidroxi-A5 -ösztrén-17-on-l 7-etilénketál, a5 -ösztrén-11(3,17p-diol-l 7-acetát, és hasonló származékok. A 11/3-helyzetben liidroxil-csoportot nem tartalmazó ismert ösztrán-vegyületeket könnyen átalakíthatjuk a találmány szerinti eljárásban alkalmazható kiindulási anyagokká. Eljárhatunk például úgy, hogy e vegyületekbe mikrobiológiai úton (így Aspergillus ochraceus, Rhizopus nigricans vagy Pestalotia royena mikroorganizmus felhasználásával) lla-helyzetű hidroxil-csoportot építünk be, ezt a csoportot például krómsavval oxidáljuk, majd az így kialakított 11-oxo-ösztrán-vegyületet redukcióval (például nátrium-bórhidrid felhasználásával) a megfelelő 11,8-hidroxi-ösztrán-vegyületté alakítjuk. Így például 19-nor-tesztoszteronból mikrobiológiai úton 1 la-hidroxi-19-nor-tesztoszteront állíthatunk elő. ezt a vegyületet Jones reagens felhasználásával a megfelelő 11,17-diketonná (A4-ösztrén-3,ll,17- -trionná) alakíthatjuk, majd a kapott vegyületet a 3-as és 17-es helyzetű oxo-cscport ketalizációs védelme után nátriumhidrides redukcióval llß-hidroxi-As-ösztrén-3,17-diketállá alakíthatjuk. A 11/3-helyzetű hidroxil-csoportot bizonyos mikroorganizmusok, például Curvularia lunata felhasználásával közvetlenül is kialakíthatjuk. A találmány értelmében a (II) általános képletű 11/3-hidroxi-l 3-metil-gonán-vegyületeket fölöslegben vett acil-hipojodittal reagáltatjuk. Az acii-hipojodit-reagenst előnyösen magában a reakcióelegyben alakítjuk ki jód és valamely nehézfém-acilát, (például a periódusos rendszer Ib, Ilb vagy IVb csoportjába tartozó fém acetátja, propionátja vagy benzoátja) reakciója után. Nehézfém-acilátként például ezüst-, higany- vagy ólom-acilátokat alkalmazhatunk. Nehézfém-acilátként előnyösen ólcm-tetraacilátokar (például ólom-tetraacetátot) használunk fel, e vegyületek jóddal reagáltatva ólom-diacilátot és acil-hipojoditct képeznek. Az acil-hipojodit-reagens hatására a 11/3-heiyzetű hidroxil-csoport először hipojodit-csőporttá alakul, majd a vegyület intramolekuláris átrendeződés révén 11 /3-hidioxi-l 3-jódmetil-származékká alakul. Az acil-hipojodit-reagens fölöslegének hatásáa a 13-as helyzetbe újabb jód-szubsztííuens épül be, majd — feltehetően 18-jód-l 1/3.18-epoxid- vagy 11 (3-Iiidroxi-l 8,18-dijód-vegyület képződésén keresztül — (III) általános képletű ösztrano-18,1 l(3-lakton alakul ki. A (III) általános képletű ösztrano-18,11/3-laktonckat például úgy állítjuk elő, hogy a kiindulási anyagot a reakció szempontjából közömbös oldószerben, így szénhidrogénekben (például ciklonexánban vagy metilciklohexánban) vagy klórozott szénhidrogénekben (például diklórmetánban, széntetrakioridban vagy hexaklór-butadiénben) oldjuk vagy szuszpendáljuk, az oldathoz vagy szuszpenzióhoz ólom-tetraacilátot (például ólom-tetraacetátot), jódot és adott esetben gyenge bázist (például kalcium-karbonátot) adunk, majd a reakcióelegyet melegítés közben keverjük. A reakciót atmoszférikus vagy annál nagyobb nyomáson hajthatjuk végre. A reakciót rendszerint az elegy forralása közben végezzük. A reakcióidő több tényezőtől, köztük a reakció hőmérsékletétől és a felhasznált oldószer jellegétől függően változik. Amennyiben az acil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ó5
