173551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-mono-(O-ß-hidroxietil)-rutozid előállítására
3 173551 4-(O-ß-hidroxietil)-rutozidot kromatográfiásan tiszta állapotban állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt oldható rutozid-komplexet úgy állíthatjuk elő, hogy a rutozidot a komplexképző szer gyakorlatilag sztöchiometrikus mennyiségével a reakció oldószerében reagáltatjuk. Komplexképzőszerként előnyösen bóraxot vagy bórsavat, akár sóalakban, akár szabad sav alakjában, használunk. A reakció oldószereként egy vizes, részben vizes vagy egy poláros szerves oldószert használunk. A komplexet közvetlenül a hidroxietilezési reakció előtt előállíthatjuk és nem szükséges elkülönítenünk a reakcióelegytől a találmány szerinti reakció végrehajtása előtt. Például vízben a rutozid-bórax komplex képződését spektrometrikus úton a látható tartományban (a rutozid abszorbciója 359 nm-nél van és a rutozid-bórax komplex abszorbciója 379 nm-nél van) vagy ultraibolya spektroszkópia segítségével (a rutozid abszorbciója 255 nm-nél és 260 nm-nél váll-alakban van, míg a rutozid-bórax abszorbciója 268 nm-nél és 330 nm-nél váll-alakban van) követhetjük. Részben vizes vagy poláros szerves közegben a rutozid-bórsav komplex jelenlétét például ugyanúgy követhetjük ultraibolya vagy látható spektroszkópiás úton. A hidroxietilezés gyakorlatilag közvetlenül a komplexre történik rtért mennyiségű etilénoxid segítségével, 1 mól rutozidra előnyösen 2,5 mól vagy több etilénoxiddal, a reakciót célszerűen vizes közegben kevés bórax fölöslegben vagy valamely gyenge bázis, mint amilyen a nátriumacetát, jelenlétében egy poláros szervetlen oldószerben végezzük. A találmány szerinti eljárást laboratóriumi méretekben autoklávban és ipari méretekben reaktorban, például valamilyen Grignard-típusú reakció végrehajtására alkalmas, hermetikusan zárt reaktorban hajtjuk végre. Az észterezési reakciót viszonylag alacsony hőmérsékleten, 50 C° hőmérséklet alatti értéken, előnyösen 30 C° és 40 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Emeltebb hőmérsékleten a komplex bomlásának veszélye jelentkezik, mely a rutozid O-0-hidroxietil-származékainak nemkívánt elegyét eredményezi. A reakciót viszonylag tömény oldatban például 30%-osnál töményebb oldatban hajtjuk végre. A reakció lefutását cellulóz vékonyrétegkromatográfiás úton n-butanol-metanol-víz 10 : 1 : 3 térfogatarányú elegyének segítségével ellenőrizzük. A reakció akkor fejeződik be, amikor a rutozid kvantitatíve eltűnik. Ettől kezdve a reakcióelegyet a környezettel megegyező hőmérsékletre hűtjük, a maradék etilénoxidot eltávolítjuk például úgy, hogy valamely inert gázt, mint amilyen a nitrogéngáz, áramoltatunk a reaktorban, amely gáz a maradék etilénoxidot onnan kiűzi, és az etilénoxidot 6n vizes sósav-oldatba vezetve felfoghatjuk. A reakcióoldatot előnyösen pH =1-3 közötti értékre savanyítjuk például valamely tömény sav-oldattal, előnyösen egy ásványi savval, mint amilyen a-■> 20%-os vizes sósav-oldat. Ez a meg savanyítás felszabadítja az előzetesen komplexben levő fenolos hidroxi-csoportokat. A kívánt terméket például a következőképpen különíthetjük el: vízben a 7-monc-(O-0-hidroxietil)-rutozid kiválik, míg a részben vizes és a szerves poláros reakcióelegyben a reakció oldószerét vízre kell kicserélni, és az oldat pH értékét 1 és 3 közöttire állítani, amikor is a 7-mono-(0-ß-hidroxietil)-rutozid kiválik. A tisztán vizes közegben végbemenő eljárással a 7 -mono-(O-0-hidroxietil)-rutozidot gyakorlatilag 97-98%-os kitermeléssel állítjuk elő, azaz az ezideig ismert eljárásokhoz képest lényegesen magasabb kitermelést érünk el. Ezen túlmenően az eljárás lehetővé teszi a vízben oldódó szennyeződések könnyű eltávolítását.. Ha a találmány szerinti eljárással előállított terméket vízből egyszerűen átkristályosítjuk, kromatográfiailag tiszta 7-mono-(O-0-hidroxietil)-rutozidot állítunk elő. A termék tisztaságát kromatográfiás úton ellenőrizhetjük poliamid vékonyrétegen n-butanol, metanol és víz 10:1:3 térfogatarányú elegyével vagy aglükonjának - amelyet a sav hidrolízisével kapunk — S+ S 2034—típusú papíron történő kromatografálása útján hangyasav és víz 7:3 térfogatarányú elegyével, leszálló technika alapján. A terméket tömegspektroszkópiás módszerrel, mágneses magrezonancia spektroszkópiás úton és ultraibolya-látható spektroszkópia segítségével különféle reagensekkel, így nátriumacetáttal, nátriummetiláttal, nátriumacetát és bórsav elegyével, alumíniumkloriddal és sósavval is meghatározhatjuk. A találmány legfontosabb előnye az 1 793 746 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratból ismeretes korábbi eljáráshoz képest, hogy lehetővé teszi a 7-mo no-származék nagy hozammal való előállítását. A korábbi eljárás maximálisan elérhető 85%-os hozamával szemben a találmány szerinti eljárás 97%-ig teijedő hozamot biztosít. A végtermék mentes a poli-származékoktól, amelyek az ismert eljárás termékét kísérik. A találmány szerinti eljárás termékét tehát nem kell bonyolult műveletekkel tisztítani. A 7-mono-(O-ß-hidroxietil)-rutózid jelentős gyógyászati hatással rendelkezik, például normalizálja a hajszálerek permeabilitását, fokozza a hajszálerek ellenállóképességét, hat a kötőhártya szövet metabolizmusára, a véredény-fal energetikai metabolizmusára és gyulladásgátló tulajdonságú. Gyógyászati területen történő alkalmazása sokoldalú a keringési rendellenességek, különösen a vivőerek és a hajszálerek rendellenességeinek kezelésére és a kötőhártya szövet metabolizmusa bizonyos rendellenességeinek kezelésére alkalmas. A találmány szerinti eljárással előállított 7-mono-(0-/?-hidroxietil)-rutozidot meghatározott és állandó arányban különféle gyógyászati készítményekbe építhetjük be. Az alábbi kiviteli példák közelebbről szemléltetik a találmány tárgyát anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
