173540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
17 173540 18 A fenti módon kapott termék 45 ml toluollal készített, -78 C°-os oldatába keverés közben 3^ ml diizobutil-alumíniumhidridet csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át —78 C°-on keverjük, majd 9 ml víz és 17 ml tetrahidrofurán elegyét adjuk hozzá. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szürletet telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Olajos termék alakjában 4,39 g 2ß - [( 3 S ) -3 -(tetrahidropiran-2-il)-oxi-5 -fenil-1 -transz-pentenil]-5a-hidroxi-3a- [(tetrahidropiran-2-il)oxi]-1 a-ciklopentánacetaldehid-y-laktolt kapunk. 12. példa 75 g dimetil-metilfoszfonát 700 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszférában -75C°-ra hűtjük, és az oldathoz 400 ml 1,6 mólos hexános n-butillítium-oldatot adunk, ügyelve arra, hogy az elegy ne melegedjék -55 C°-nál magasabb hőmérsékletre. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd —55 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten,lassú ütemben 44 g fenoxiacetilkioiidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át -75 C°-on, maid 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 82 g nyers d'metil-3-fenoxi-acetonil-foszfonátot kapunk. Szilikagélen végzett kromatografálással analitikai tisztaságú terméket különíthetünk el, NMR-spektrum sávjai: 7,4—6,7 (multiplett), 4,78 (szingulett), 4,8 és 4,6 (két szingulett) és 3,4-3,04 (dublett) 5. 1,75 g 50%-os nátriumhidrid-diszperzió és 250 ml tetrahidrofurán 5 C°-os elegyéhez részletekben 9,3 g dimetil-3-fenoxiacetonil-foszfonátot adunk, és a kapott elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez a 2. példa szerint előállított 3a-benzoiloxi-2/3-karboxaldehid-5a-hidroxi-lo-ciklopentánecetsav-y-lakton hideg oldatát adjuk, és a reakcióelegyet körülbelül 1,6 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 3 ml ecetsavat adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 500 ml etilacetában oldjuk, az oldatot vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal többször mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3:1 arányú etilacetát-SkeUysolve B elegyet használunk. Azokat a frakciókat, amelyek vékonyréteg kromatográfiás elemzés alapján csak a kívánt terméket tartalmazzák, egyesítjük és bepároljuk. 1,7 g 20-(3-oxo-4-fenoxi-transz-1 ■butenil)-5a-hidroxi-3a-benzoiloxi-la-ciklopentánecetsav-y-laktont kapunk, NMR-spektrum sávjai: 5,0—8,2 és 4,7 (szingulett) ő. 4,4 g cinkklorid és 35 ml 1,2-dimetoxi-etán 0C°-os elegy éhez nitrogénatmoszférában, részletekben 1,05 g nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd —20 C°-ra hűtjük, és 2,6 g 20-(3oxo-4-fenoxi-transz-1 -but il)-5a-hidroxi-3a-benzoiloxi-l a-dklopen - tánecetsav-7-lakton 10 ml 1 ,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át —20C°-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet ismét —20 C°-ra hütjük, és az elegybe 5 ml vizet csepegtetünk. Az elegyet 100 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal és etilacetáttal kirázzuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3 :1 arányú etüacetát-Skellysoive B elegyet használunk. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 1,1 g 2/3-{3a-hidroxi-4-fenoxí-l-transz-butenil)-5a-hidroxi-3a-benzoíloxi-la-ciklopentlnecetsav-'y-laktont (NMR-spektrum sávjai: 6,6—8,0, 5,52- 5,87 cs 3,83 5), valamint 0,8 g polárosabb 2(3-(3/3 -hidroxi -4-feno xi -1 -transz-butenil)-5a-hidroxi-3a-benzoiloxi-la-ciklopentánecetsav-7- -laktont (NMR-spektrum sávjai: 6,6—8,0, 5,52—5,87 és 3,83 5) kapunk. 1,35 g 2(3-(2a-hidroxi-4-fenoxi-1 -transz-butenil)- 5 a-hidroxi-3a-benzoiloxi-l a-ciklopentánecetsavo'-lakion 22 ml vízmentes metanollal készített oldatához 0,48 g káliumkarbonátot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 15 ml kloroformot adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 70 ml kloroformban oldjuk, az oldatot 0,5 g kálium-hidrogénszulfát 10 ml vízzel készített oldatával, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és bepároljuk. A maradékot Skellysolve B-vel többször mossuk, végül szárítjuk. 0,4 g 20-(3a-hidroxi-4-fenoxi-l -transz-butenil)-3a, 5a-dihidroxi-1 a-ciklopeniánecetsav-y-laktont kapunk. Az így kapott terméket 10 ml diklórmetánban, 0,03 g piridin-hidro'dorid jelenlétében 0,8 ml dihidropiránnal reagáltatjuk. 2,5 óra elteltével az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,6 g 2/3-[ 3a-(tetrahidropiran-2-iî)-oxi-4-feno xi-1-transz-butenil)-3a- [(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-5a-hidroxi-la-ciklopentánecetsav-7-laktont kapunk, amelynek infravörös spektrumában 3300 cm'1 -nél nem észlelhető abszorpció. A fenti módon kapott terméket 8 ml toluolban oldjuk, és az oldatba -78 C°-on, keverés közben 4,8 nu 10%-os toluolos diizobudl-alumíniumhidrid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 0,5 órán át —78 C°-on keverjük, majd óvatosan 3 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz elegyét adjuk hozzá. Az elegyet 25 C°-ra hagyjuk melegedni, szűrjük, a szűrletet telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 0,33 g 2/3-[3a-(tetrahidropiran-2 -il)-o xi-4-fenoxi-l-transz-butenilj-3a[(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-5a-hidroxi-la-dklopentánacetaldehid-7-laktolt kapunk. A termék infravörös spektrumában 3300 cm-1 mél abszorpciós sáv jelenik meg. 13. példa A 11. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 9. példa első lépése szerint előállított (-)-3,3aß ,4a 5,6,6a/3 -hexahidro -2 -oxo-2H - -ciklopenta[b]furán-4-karboxaldehidből indulunk ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
