173540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
19 173540 20 2/5-[(3S)-5 -fenil-3-(tetrahidropiran-2-il)-oxi-l -transz-pentenil]-5a-hidroxi- 1 a-ciklopentánacetaldehid-y-laktolt kapunk. 14. példa A 12. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 9. példa első lépése szerint előállított (—)-3,3aj8,4«3,6,6aß-hexahidro-2-oxo-2H- dklopenta[bJfurán4-karboxaldehidből indulunk ki. 20-[(3S)4-fenoxi-3-(tetiahidropiran-2-il)-oxi-l -transz■butenil]-5a-hidroxi-l a- dklopentánacetaldehid^y-laktolt kapunk. 15. példa 6,3 g, a 3. példa szerint előállított 20-[(3S)-3- -(tetrahidro piian-2-il)-oxi-1 -transz-oktenil]-5a-hidroxi-3a- [(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-la-ciklopentánacetaldehid-7-laktol és 50 ml 95%os etanol 0 C°-os elegyéhez keverés közben, 1 perc alatt 0,6 g nátrium-bórhidnd 10 mi vízjel készített oldatát adjuk. Az elegyet 10 nercig 0 Cc«n ke verj'ik, majd 20 ml vízzel, 250 ml etilacctáital, és 150 ml telített, vizes nátriumklorid-oldaital osszerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumidorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 6,3 g 2-/ 2ß-[(3 S)-3-tetrahidropiran-2-il)-oxi-i -transz-okienil]-5a-hidroxi-3a[(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-l a-ciklopentil/-etanolt kapunk, Rf= 0,2 (szí likagél-vékonyrétegen 1 : 1 arányú etilaoetát-Skellysolve B eleggyel futtatva). 16 16. példa 1,77 g kálíum-terc-butoxid 30 ml tetrahidrofurán nal készített, 0C°-os oldatához keverés közben 5,3 g, az 1. példa szerint előállított 2-/2|3-[(3S)-3- -(tetrahidropiran-2-il)-oxi-l transz-oktenil]-5ú-hidi-oxi-3a- ((tetrahidropiran-2-il)-oxtj-la-ciklopentil/'-etanol 30 ml tét rahidrof uránnal kéizitetó oldató: adjuk. Az elegyet 5 pereg 0 C°-or keverjük, majd 5 ml 4-hrum-ortovajsav-trimeííiisriert (az 1. példa szerint előállított termék) adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át 0C°-on, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 30 ml dimctilíormamidot és 0,5 g kálium-lerc-butoxidot adunk, és rovábbi 20 órán át keverjük. Az oldószer egy részét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot vízzel és 3:1 arányú dietiléter-diklór metán eleggyel összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített, vizes nátriumklond-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az ortoészfert tartalmazó maradékot 60 ml 0 C°-os metanolban oldjuk, és az oldathoz 2 csepp tömény sósavoldatot tartalmazó 15 ml hideg vizet adunk. Az elegyet 5 percig 0 C°-on keverjük, majd 200 ml dietiléterrel, 50 ml dikiór metánnal és 200 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziiikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etikcetát-Skellysolve B elegyet használunk. 1,35 g 5-oxa-prosztaglandin-F, <*-métilészter-11,15-bisz(tetrahidropiranilétert) kapunk, NMR-spektrum sávjai: 53-5,62 , 4,68 és 5 3,63 5. 17. példa 10 135 g, a 16. példa szerint előállított 5-oxa-prosztaglandin-F 1 a-metilészter-l 1,15-bisz(tetrahidropiraniléter), 40 ml ecetsav, 20 ml víz és 6 ml tetrahidrofurán elegy ét 4 órán át 40C°-on keverjük. Az elegyet etilacetáttal hígítjuk. A szerves 15 fázist elválasztjuk, hideg, híg, vizes nátriumhidroxid-oldattal, vízzel, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziiikagélen kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyi?0 ségű (5—10%) etanolt tartalmazó diklórmetánt használunk. 0,33 g 5-oxa-prosztaglandin-F!a-metilésztert kapunk. NMR-spektrum sávjai: 539—535, 3,69 és 3,38—3,6 5. Tömegspektrum csúcsértékei (trimetilszilü-származék): 588,3738, 573, 577, 498, 25 433, 171, 427, 408 és 337. 18. példa I35 g, a 16. példa szerint előállított 5-oxa-prosztaglandin-Fi a-metilészter-l 1,15-bisz(tetrahidropiraniléter) 30 ml acetonnal készített oldatához keverés közben, -20 C°on 2,0 ml Jones-reagenst adunk. A reakciöelegyet 20perng -20 Ccon 35 keverjük, majd 350 ml etilacetáttal hígítjuk. Az elegyet vízzel és telített, \rzes nátnumklorid-oldattai mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziiikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 :1 arányú etilacetát-Skelíy- 40 solve B elegyet használunk. 1,05 g 5-oxa-prosztaglandin-Ex -metilészter-11,15-bisz(te*.rahidropiranilétert) kapunk. Az így kapott termék, 25 ml ecetsav, 123 ml víz és 2 ml tetrahidrofurán elegy ét 4 órán át 43 40 C°<n tartjuk. Az elegyet 300 ml jéghideg (0C°-os) et:J,ítítrd hígítjuk, kevés jéghideg, híg, vizes nátriumhid'oxia-oldattal, hideg, híg, vizes nátriumhidroginkarbonaí<!.úati.al, majd telített, vizes nátriuiriklorid-okknai .--.ossuk, szárítjuk, és >0 csökkentett nyomáson bepíL.níuk, A maradékot sziiikagélen kromutcgraíáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű (1-7%) metanolt tartalmazó etilactíiátot haszná!>mk. 030 g 5-cxa-prosztagkndin-E, -metiiészten kapunk. NMR-spekmum sávjai: 5,58—5,7, 3.69 és 3,33—3,62 ő. Tömegspektrum csúcsértékei: 352,2228, 339, 334, 321 és 299. 19. példa 03 g, a 18. példa szerint előállított 5-oxa-prosztaglandin-Ej -metilészter 6 ml metanollal készített, 0 C°-os oldatához keverés közben 50 mg nátrium-bórhidrid 03 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 10 percig 0C°on keverjük, majd 100 mi 10
