173540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
15 173540 16-bromid oldatot csepegtetünk. 2 óra elteltével az elegybe -78C°on 10 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 25 C°-ra melegítjük, dietiléterrel és vízzel hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 0,21 g olajos maradékot kapunk, amely 15R és 15S konfigurációjú 20-(3-metil-3-hidroxi 1 - transz-oktenil)-5a-hidroxi-3a-benzoiloxi-la-ciklopentánecetsav-7-lakton-izomerek elegye. Rf= 0,2 (szilikagél-vékonyrétegen 1 :1 arányú etilacetát - Skellysolve B eleggyel futtatva). A kapott terméket a 3. példa 3.-5. lépéseiben leírt módon alakítjuk 20-[(3S)-3-(tetrahidropiran-2-il)oxi-3-metil-l -transz-oktenil]- 5a-hidroxi-3a-[(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-la-ciklopentánacetaldehid-y-laktollá. 9. példa 15,4 g racém 3,3a0,4a,5,6,5aj3-hexahidro-2-oxo-2H-dklopenta[b ]furán-4-karboxaldehid [Tetrahedron Lett. No. 49, 4753 (1971)] és 16,5 g 1-efedrin 150 ml benzollal készített oldatát bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, majd izopropiléterben oldjuk. Az oldatot lehűtjük, és a kristályosán kivált oxazolidin-vegyületet elkülönítjük. Az így kapott 1,3 g oxazolidin-vegyületet 25 ml tetrahidrofurán, 25 ml víz és 5 ml ecetsav elegyéhez adjuk, és az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz 25 ml vizet adunk. Az elegyet benzollal többször extraháljuk. A benzolos extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. (—)-3,3a/3,4a ,5,6,5a0-hexahidro -2-oxo -2H -ciklo - penta[b]furán-4-karboxaldehidet kapunk. Ezt a vegyületet a 3. példa első lépésében leírt módon dimetil-2-oxo-heptü-foszfonáttal reagáltatjuk, majd a kapott terméket a 3. példa további lépéseiben leírt módon kezeljük. 2/3-[(3S)-3-tetrahidro piran-2-il)-oxi-l -transz-oktenil]-5a-hidroxi-la-ciklopentánacetaldehid-y-laktolt kapunk. 10. példa A 6. példában lent eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a 9. példa első lépése szerint előállított (—)-3,3aß,4a,5,6,5aß-hexahidro-2-oxo-2H-ciklopenta[b]furán-4-karboxaldehidből indulunk ki. Termékként 2/3-{(3S)-3-(tetrahidropiran-2-il]oxi-l - -transz-5 -dsz-oktadienil)-:' "hidroxi-la-ciklopentánacetaldehid-7-laktolt kapunk. 11. példa 2,7 g nátriumhidrid 250 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 14,28 g dimetil-2-oxo-4- -fenil-butil-foszfonátot (dimetil-metil-foszfonátból és etil-3-fenil-propionátból butillítium jelenlétében előállított termék) adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. A kapott szuszpenzióhoz 0C°-on, 6,0 g 3a-benzoiloxi-2/?-karboxaldehid-5a-hidroxiTa-ciklopentánecetsav-7-lakton (a 2. példa szerint előállított termék) benzolos oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 1,5 ml ecetsavat adunk hozzá, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, az etilacetátos fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 2,73 g 2/3-(3-oxo-5-fenil-l-transz-pentenil-5a-hidroxi-3a-benzoiloxi-la-ciklopentánecetsav-7-laktont kapunk, op.: 118—119,5 C°, XEtOH= 229 mp (26 700), 264 mp (1200), 268 mp (1150), 274 mp (1100) ás 281 mp (886). 13,6 g vízmentes cinkklorid, 3,0 g nátrium-bórhidrid és 120 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyét 2 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. Az így kapott, cink-bórhidridet tartalmazó oldatot —10 C°-ra hűtjük, és az oldathoz 8,1 g 2ß-(3-oxo-5-fenil-l-transz-pentenil-5a-hidroxi-3a-benzoiloxi-la-ciklopentánecetsav-7-lakton 45 ml 1,2-dimetoxietánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át 0C°-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 0—5 C°-ra hűtjük, és óvatosan 19,5 ml vizet adunk hozzá. A hidrolízis lezajlása után az elegyet 200 ml etilacetáttal kirázzuk, és szűrjük. A szűrletet telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2 :1 arányú etilacetát-Skellvsolve B elegyet használunk. Azokat a frakciókat, amelyek vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján csak az a-, illetve csak a (3-izomert tartamazzák, egyesítjük és bepároljuk. 3,4 g 2ß-(3a-hidroxi-5-fenilT -transz-p ent en il)-5 a-hidroxi-3a-benzoiloxi-l a-ciklopentánecetsav-7-laktont fop.: 88—90 C°) és 2,75 g 20-(3ß-hidro xi-5-fenil-l -transz-pentenil)-5a-hidroxi- 3a benzoiloxi-1 a-cikiopentánecetsav-y-laktont kapunk. 3,3 g 20-(3a-hidioxi-5-fenil-l-transz-pentenil)-5a-hidroxi-3a-benzoiloxi-la-ciklopentánecetsav-7Takton 38 ml metanollal készített oldatához 1,11 g káliumkarbonátot adunk, és az elegyet 1,3 órán át keverjük. Az elegyhez körülbelül 40 ml kloroformot adunk, majd szüriük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diklórmetánban felvesszük, az oldatot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot Skellysolve B-vel eldörzsöljük, majd bepároljuk. 2,02 g olajos, állás közben lassan kristályosodó 2/3-(3a-hidroxi-5 -feni1-i -transz-penten i 1 ) - 3 a, 5a-dihidroxi-l a-ciklopentánecet sav-7-laktont kapunk, op.: 65-67 °C (etilacetát és Skellysolve B elegyéből átkristályosítva). 1,985 g 20-(3a-hidroxi-5-fenil-1 -transz-pentenil)-3a,5a-dihidroxi-la-ciklopentánecetsav-7-lakton 45 ml diklórmetánnal készített oldatához 5,95 ml dihidropiránt és 0,033 g p-toluolszulfonsavat adunk. Körülbelül 25 perc elteltével az elegyet vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 4,4 g, vékonyrétegkromatográfiásan egységes 2(3-[3a-(tetrahidropiran-2-il)-oxi-5 -fenil-1 --transz-pentenil)-3a- [(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-5a-hidroxi-la-dklopentánecetsav-7-laktont kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
