173532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-helyzetben ketálozott15-oxo-prosztánsav-származékok előállítására
7 173532 8 hidro xi-2ß-[ 3,3-(et ilén-dioxi ) - 1 -transz-oktén-1 -il]-ciklopent-la-il/- acetaldehid-7-félacetált kapunk színtelen olaj alakjában. A termék rétegkromatogramja (éter-díoxán 2:1) egy egy séges foltot mutat 0,23 Rf-értékkel. IR-spektrum (kloroform): 3600, 3400 (széles), 2950, 978 cm-1, MMR-spektrum (CDC13): 5 * 5,5-5,8 (3H, m), 4,5-4,9 (1H, m), 3,7-4,1 (5H, m), 0,95 (3H, t). c) 2J0 g 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromídot 12 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és 12.6 ml metán-szulfonil-metil-nátrium-oldatot adunk hozzá, mely utóbbit 315 mg nátrium-hidridnek 12.6 ml dimetil-szulfoxidban 1 órán át 70 C°-on történő feloldásával állítunk elő. 15 perc múlva 15 ml dimetil-szulfoxidban oldott 1 g 2-/3a,5a-dihidro xi-2|3-[3,3-(et ilén-dioxi)-l-transz-oktén-1-il]ciklopent-1 a-U/-acetaldehid-7-félacetált csepegtetünk hozzá, 2 óráig 50 C°-on melegítjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Ezt a kivonatot elöntjük. A vizes oldatot 10%-os vizes citromsav-oldattal pH 4-5-ig megsavanyítjuk és 5 x100 ml hexán-éter (1:1) eleggyel extraháljuk. A kivonatot 50 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárcljuk. 130 g sárga olajat kapunk, melyet 100 g szilikagélen, éter-dioxán-elegv eluenst (9:1) használva oszlopkromatográfiásan tisztítunk. 0,93 g 58-61 C° olvadáspontú kristályos 9a,lla-dihidroxi-15,.15-(etilén-dioxi)-5 -cisz-13-transz-proszta diénsa vat kapunk. A rétegkromatogram egy egységes foltot mutat 0,38 Rf-értékkel pontja 79 C° (hexán-metilén-klorid-elegyből). A rétegkromatogram (éter-dioxán 8 :2) egy egységes foltot mutat 0,35 Rf-értékkel. 2. példa 100 mg 9a,1 la-dihidroxi-15,15-(etilén-dioxi)-5--cisz,l 3-transz-prosztadiénsav 4 ml metilén-kloriddal készült oldatához 2 ml feles mennyiségű éteres diazo-metán-oldatot [lásd Organikum, 528 (1965)] adunk. 5 perc múlva vákuumban szárazra pároljuk és színtelen olaj alakjában 105 ng 9a,lla-dihidroxi-15,1 5-(etilén-dioxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav-metil-észtert kapunk. A rétegkromatogram (éter-dioxán 9:1) egy egységes foltot mutat 0,20 Rf-értékkel. IR-spektrum (kloroform): 3600, 3520, 2995, 2952, 1730, 978 cm'1. 3. példa 200 mg 9a,lla-dihidroxi-15,15-(etilén-dioxi)-5- cisz-13-transz-prosztadiénsavat 3 ml acetonnal és 56 mg trietil-aminnal elegyítünk, 10 perc múlva hozzáadunk 153 mg p-fenil-fenacilbromidot és éjszakán át keverjük, 50 ml vízzel hígítjuk és 50—50 ml éterrel háromszor extraháljuk. A kivonatot konyhasó-oldattal kirázzuk, magnézium-szul fát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk A nyersterméket 10 g szilikagélen éter-dioxán -(95 : 5)-eleggyel átszűrjük és 195 ml 9a,1 la-dihidr oxi-15,15-(etilén-dioxi)-5-cisz-l 3-transz-prosztadién sav-p-fenil-fenacil-észtert kapunk, melynek olvadás 4. példa 200 mg 9a,lla-dihidroxi-l5-oxo-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilészter, 200 mg 1,3-propándiol, 10 1 mg p-toluolszulfonsav és 20 ml benzol elegyét vizleválasztót használva 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A feldolgozást az la) példában leírtak szerint végezzük el. Olaj formájában 210 mg 9a,lla-dihidroxi-15,15-(l,3-propilén-dioxi)- 15 -5-cisz-13-transz-prosztadiénsav-metil-észtert kapunk. IR-spektrum (kloroformban): 3600 , 2997 , 2950, 1730, 978 cm-1. Vékonyrétegkromatogram: Rf= 0,25 éter-dioxán 9 :1 rendszerben. 20 A kiindulási anyagként használt 9a,lla-dihidr-0 xi -1 5 -o xo-5-cisz,l 3-transz-prosztadiénsav-metil-észter a következőképpen állítható elő: 800 mg 9a,lla-dihidroxi-15,15-(etilén-dioxi)-5- 25 -cisz-13-transz-prosztadiénsav-metil-észter, 100 ml metilén-kloridd és 10 ml 10%-os kénsav keverékét 1 óráig erőteljesen keverjük. A sav elválasztása után az elegyet 3 x 20 ml vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és 30 vákuumban bepároljuk. Olaj formájában 700 mg 9a ,11 a-dihidroxi-15-oxo-5-cisz-l 3-transz-prosztadiénsav-metil-észtert kapunk. A rétegkromatogram (éter-dioxán 8 :2) egy egységes foltot mutat 0,41 Rf-értékkel . IR-spektrum (kloroform): 3600 , 3400 35 (széles), 2950, 1730, 1620, 1650, 1680, 975 enT1. UV (etanol): 233 mm (e= 12500) MMR (CDCI3): 6,65 (1H, d), 6,16 (1H, d), 5,40 (2H, m), 3,90—4,35 (2H, m), 3,68 (3H, s), 2,55 (2H, t), 0,93 (3H, t). 40 Ha a 4. példa szerint járunk el, de propándiol-(l,3) helyett etilánglikolt, 2,2-dimetilén-propándiol(l ,3)-t, glicerint, pirokatekint, ciklohexándiol(l 3)-t vagy ciklopentándiol(l ,2)-t haszná- 45 lünk, úgy a megfelelő prosztaglandin-ketálokat állítjuk elő: 9a ,11 a-dihidroxi-15,15-(etiién-dioxi)-5-cisz- 50 -13-transz-prosztadiénsav-metil-észtert, 9a,11 a-dihidroxi-15,15-[2,2-dimetil-propilén-dioxi(l ,3)]-5-cisz-l 3-transz-prosztadiénsav-metil-észtert, 9a,11 a-dihidroxi-15,15-[2-hidroxi-propilén- 55 -dioxi(l ,3)-]-5-cisz-l 3-transz-prosztadiénsav-metil-észtert, 9a ,11 a-dihidroxi-15,15-[íenilén-dioxi-(l ,2)]-5 -cisz-13-transz-prosztadiénsa v-metil-észtert, 60 9a dl a-dihidroxi-15,15-[ciklohexilén-dioxi(l 3) 1-5-cisz-13-tvansz-prosztadiénsav-metil-észtert 9a,11 a-dihidroxi-15,15-[ciklopentilén-dioxi(l ,2)]-5-cisz-l 3-transz- 65 -prosztadiénsav-metil-észtert. 4
