173532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-helyzetben ketálozott15-oxo-prosztánsav-származékok előállítására
5 173532 6 A 9-hidroxilcsoport oxidációját Collin-reagens [Tetrahedron Letters, 3363 (1968)] segítségével rnetilén-klorid-oldatban hajtjuk végre. Metilén-klorid helyett egyéb, az oxidálószerrel szemben közömbös oldószert is használhatunk, igy kloroformot, etilén-kloridot, piridint stb. Mivel az oxidációnak szelektíven a 9-hidroxilcscporton kell végbemennie, előnyös a 11-hidroxilcsoportot szelektív szililezéssel [^.C.S. Chem. Commun. 1120, (1972)] az oxidáció előtt megvédeni. A 10,11-kettőskötés kialakulásához vezető dehidratáláshoz a 9-oxovegyületet diciklohexil-karbodiimiddel rcagáltatjuk réz(II)-klorid-dihidrát jelenlétében, közömbös oldószerben, előnyösen éterben, mirt dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxi-etánban stb., 0°-50C° közötti hőmérsékleten. Az 5,6-kett őskötés hidrogénezését hidrogéngázzal, nemesfémkatalizátor jelenlétében végezzük el. Katalizátorként például szénre lecsapott palládiumot (10%) használunk. A hidrogénezés szobahőmérsékleten történik, ha a 13-helyzetben nincs kettőskötés és alacsony hőmérsékleten, előnyösen -80° és -10 C° között, ha egyidejűleg 13,14-kettőskötés is van a vegyületben. A VII általános képletű keton ketálozását a b) eljárás szerint ugyancsak önmagában ismert módon egy III általános képletű alkohollal hajtjuk végre. A VII általános képletű ketonok könnyen előállíthatok az I általános képletű megfelelő ketálokból híg ásványi savakkal. A II általános képletű ketonok - melyekben A -CH=CH— csoportot jelent - a J. Amer. Chem. Soc. 92 , 397 (1970) közleményből ismeretesek. Ezeket a telítetlen ketonokat palládium/szénnel (10%) etil-acetátban hidrogénezve, a II általános képletű megfelelő telített vegyületek (A = -CH2 -CH2 -) állíthatók elő. Az I általános képletű új vegyületek értékes gyógyszerek, mivel azonos hatásspektrum melleit lényegesen erősebb és mindenekelőtt elhúzódóbb hatást mutatnak, mint a megfelelő 15-keto- és 15 -hidroxi-prosztaglandinok. így például e vegyületek kedvező abortiv tulajdonságokat mutatnak in vivo próbában. Terhes patkányokat a terhesség 4.-7. napján az új prosztaglandin-ketálokkal kezeltünk. Az állatokat a 9. napon megöltük és méhükben petebeágyazódási helyeket kerestünk. Például a találmány szerinti 9a,1 la-dihidroxi-15,15-(etilén-dioxi)-5-cisz,l 3-transz-prosztadiénsav-metil-észter 0,03 mg-ja patkánynál abortiv hatású, ugyanakkor azonos hatás eléréséhez 1 mg PGF2£t szükséges. Az izotóniás méhösszehúzódást vizsgálva érzéstelenített patkányoknál és izolált paktányméhnél szintén azt találtuk, hogy a találmány szerinti anyagok hatásosabbak a PGF2a-nál és hatásuk hosszabb időn át érvényesül. így például a 9a,1 la-dihidroxi-15,15-(etilén-dioxi)-5-cisz,l 3-transz-prosztadiénsav-metil-észter ebben a próbában ötször hatásosabb a PGF2a-nál. A 1 la-hidroxi-9-oxo-15,15-(etüén-dioxi)-5 <isz,l 3-transz-prosztadiénsav-metil-észter értékes, differenciált tulajdonságokkal rendelkezik. A méhösszehúzódási próbában e vegyület valamivel kevésbé hatásos, mint a PGE2, ugyanakkor izolált tengerimalac-csípőbélnél a PGE2 koncentrációjánál még százszor nagyobb koncentrációban sem okoz összehúzódást. Ez a tulajdonság jelentős a fogamzásgátlás nem kívánt mellékhatásainak a kizárása szempontjából. A találmány szerinti hatóanyagok a galénuszi gyógyszerészeiből ismert és szokásos segédanyagokkal együtt például abortusz előidézésére vagy szülés megindítására szolgáló készítmények előállítására használhatók. Ilyen céllal 0,01-10/ag/ml hatóanyagot tartalmazó steril vizes oldatok intravénás infúziók formájában alkalmazhatók. Vizes izotóniás oldatok előállítására az I általános képletű savak és sók különösen alkalmasak. Az oldhatóság fokozása céljából alkoholokat, mint etanolt és etilénglikolt adhatunk az oldatokhoz. A találmány szerinti hatóanyagok izolált tengerimalac-légcsőre kifejezett hörgőtágító hatást gyakorolnak, erősen gátolják a gyomorsavkiválasztást és szabályozólag hatnak a szív ritmuszavaraira. A PGA- és PGE-sor ketáljai ezenfelül csökkentik a vérnyomást, és vizelethajtó hatásúak. Ha a hatóanyagok ezekre a célokra használatosak, úgy belélegzésre, orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formába vihetők át. Belélegzéshez célszerűen aeroszol- vagy permetoldatok használatosak. Orális alkalmazásra például tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak. Parenterális adagoláshoz steril, injektálható vizes vagy olajos oldatok használhatók. 1. példa a) 2,00 g 2-[3a-(p-bifenil-karbonü-oxi)-5a-hidroxi-2/3-(3-oxo 1 -transz-oktén-l-il)-ciklopent-la-il]-ecetsav-7-lakton, 30 mg p-toluolszulfonsav, 5 ml etilénglikol és 150 ml benzol elegyét vízleválaszt ót használva 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldatot 150 ml éterrel hígítjuk és 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot hexán-metil-klorid-elegyből átkristályosítjuk. 1^5 g 2-/3a-(p-bifenil-karbonil-oxi)-5a-hidroxi-20- [3,3-(etilén-dioxi)-l-transz-oktén-l-il]- ciklopent-la-ü/-ecetsav-7-laktont kapunk. Olvadáspont 128 C°. b) 60 ml toluolbsn oldott 150 g 2-/3a-(p-bifenil-karbonil-oxi)-5a-hidroxi-2ß- [3,3-(etilén dioxi)-1 -transz-oktén-1 -il ]- ciklopent-1 a-il/-ecet sa v-7-laktonhoz —60 C°-on 19 ml 20%-os hexános diizobutil-alumínium-hidridet adunk. 20 perc múlva hozzácsepegtetünk 3 ml izopropil-alkoholt, szobahőmérsékletre felmelegítjük, hozzáadunk 10 ml vizet és 10 percig keverjük. Ezután 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk és az etil-acetát-réteget 50 ml telített konyhasó-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éténél 40 g szilikagélen átszűrve p-fenil-benzil-alkoholt eluálunk. Éter-dioxán-eleggyel (9:1) eluálva 1 g 2-/3a,5a-di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
