173532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-helyzetben ketálozott15-oxo-prosztánsav-származékok előállítására
3 173532 4 R2 hidroxilcsoportot, R3 hidrogénatomot vagy R2 és R3 együtt oxigénatomot, A —CH2-CH2— vagy transz—CH=CH- csoportot, B -CH2-CH2- vagy cisz-CH=CH- csoportot, R4 és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy R4 ésRs együtt a gyűrűképző a, b, d, g, i, j vagy k képletü csoportot — melyekben alk 1-5 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport - jelent, —X------Y- az 1 képletű csoportot, ha R2 hidroxilcsoportot és R3 hidrogénatomot jelent, vágj' X------Y- az 1 képletű csoport vagy a —CH=CH— csoport, ha R2 és R3 oxigénatomot jelent -és - ha Rj jelentése karboxilcsoport — fiziológiailag elfogadható bázisokkal képezett sóik előállítására. Sóképző, fiziológiailag elfogadható bázisokként szóba jönnek például: Alkálihidroxidok, mint nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, mint kalcium-hidroxid, továbbá ammónia, aminok, mint etanolamin, dietanolamin, trietil-amin, N-metil-glukamin. morfolin, trisz(hidroxi-metil)-metil-amin stb. Az I általános képletű prosztaglandinokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) egy II általános képletű ketont - ahol A az I általános képletben megadott jelentésű és Ac p-fenil-benzoilcsoportot jelent — egy III általános képletű alkohollal — ahol R4 és R5 az I általános képletben megadott jelentésű - ketálozunk, a kapott IV általános képletű ketált — ahol A, R4 és Rs az 1 általános képletben megadott jelentésű - a 2 328 131 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat szerinti egyszerűsített Corey-szintézissel diizobutil-alumínium-hidriddel redukáljuk, a kapott V általános képletű félacetált egy VI átalános képletű Wittig-reagenssel - ahol Ph fenilcsoportot jelent és Rj a fentebb megadott jelentésű — reagáltatjuk, vagy b) egy VII általános képletű ketont - ahol R,, A és B a fentebb megadott jelentésű és R3 hidrogénatom, R2hidroxilcsoport -, egy III általános képletű alkohollal - ahol R4 és R5 a fentebb megadott jelentésű - ketálozunk, és kívánt esetben a kapott szabad I vagy la általános képletű vegyületek szabad 1-karboxilcsoportját észterezzük és/vagy a 9-hidroxilcsoportot oxidáljuk és kívánt esetben a 11-hidroxilcsoport eliminálása mellett dehidráljuk és/vagy az 5,6-kettőskötést hidrogénezzük és adott esetben az 1-karboxilvegyületeket fiziológiailag elfogadható bázisokkal sókká alakítjuk át. Az I általános képletű vegyületek előállítására használt IV általános képletű - ahol Ac alifás vagy aromás acilcsoportot jelent és A, R4 és Rs az I általános képletben megadott jelentésű -, valamint az V általános képletű — ahol A, R4 és Rs az I általános képletben megadott jelentésű - vegyületek új, közbenső termékek. Az I általános képletű prosztaglandinokat az a) eljárás szerint előállítva, első lépésben egy II általános képletű ketont önmagában ismert módon ketálozunk. így a ketont egy III általános képletű alkohollal, savas katalizátor és hígítószer jelenlétében, vízleválasztás mellett melegítjük. Hígítószerként például benzolt, toluolt, metüén-kloridot, etilén-kloridot és kloroformot használhatunk. Savas katalizátorként p-toluolszulfonsav, kénsav, sósav és perklórsav különösen alkalmas. III általános képletű alkoholként szóba jön például az etilénglikol, 1,3-propándiol, 2,2-dimetil-l ,3-propándiol, 2,3-butándiol, pirokatechin, 1,2-ciklopentándiol, 1,2-ciklohexándiol, glicerin vagy egy 1-10 szénatomszámű egyértékű alifás alkohol is. Ha a ketálozáshoz egyértékű alkoholt használunk, előnyösen a megfelelő trialkil-ortoformiátot is hozzáadjuk és szobahőmérsékleten dolgozunk. Az első lépésben kapott IV általános képlett" ketált diizobutil-alumínium-hidriddel közömbös oldószerben, alacsony hőmérsékleten V általános képletű félacetállá redukáljuk. Ekkor a cikloper.tángyűrűn levő észtercsoport is lehasad. A reakciót alacsony hőmérsékleten, előnyösen körülbelül -120 C° és -30 C° között, közömbös oldószerben, mint hexánban, toluolban, etilénglikol-dimetiléterben. dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A kapott V általános képletű félacetált egy VI általános képletű Wittig-reagenssel reagáltatjuk. A Wittig-reagens a reakció folyamán 4-Rj-butil-trifenil-foszfónium-bromidból, aprotikus oldószerben, mint dimetil-szulfoxidban vagy dimetii-formamidban, egy vízmentes bázis segítségével is szabaddá tehető. Vízmentes bázisként például nátrium-hidrid, kálium-terc-butilát, butil-lítium jön tekintetbe, A reakciót 0° és 100 C° között, előnyösen 30° és 80 C° között hajtjuk végre. Az így előállított la általános képletű vegyületek azután szükség esetén önmagukban ismert módszerekkel észterezhet ők, oxidálhatok, dehidrálhatok vagy hidrogénezhetek. A szabad savak fiziológiailag elfogadható bázisokkal sókká alakíthatók át. Az 1-karboxilvegyületek észterezését — a végtermék R, szubsztituense jelentésétől függően — éteres diazo-alkán-oldattal vagy egy Hal-CH2 -X—Y általános képletű halogénvegyülettel — ahol Hal halogénatomot, előnyösen brómatomot jelent és X és Y a fentebb megadott jelentésű —, hidrogén - -halogenidet lehasító reagens jelenlétében hajtjuk végre. Hidrogén-halogenidet lehasító reagensként például ezüst-oxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát vagy aminok, előnyösen tercier aminok, mint trietil-amin, trimetil-amin, tributil-amin, trioktil-amin és piridin használható. A halogénvegyülettel való reakciót közömbös oldószerben, előnyösen acetonban, acetonitrilben, dimetil-acetamidban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, —80° és +100 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
