173530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2(lH)-kinazolinon- és -tion-származékok előállítására
3 173530 4 A jelen találmány feltalálói széleskörűen tanulmányozták az ismert eljárás említett nehézségeinek kiküszöbölésére adódó lehetőségeket és azt találták, hogy a jelen találmány szerinti eljárással nemcsak az említett problémák oldhatók meg és a nehézségek küszöbölhetők ki, hanem a kívánt vegyidet eket egyszerű módon, nagy hozammal és igen nagy tisztasági fokban, zavaró melléktermékek képződése nélkül állíthatjuk elő, és az eljárás egyaránt alkalmas az X helyén akár oxigénatomot, akár kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek igen széles körének előállítására. A találmány értelmében a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű 2(lH)-kinazolinon-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Ri, Rí , R3 > R és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — kén jelenlétében valamely inert oldószerben melegítünk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű kinazolinon-származékok kiváló farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, így gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és vírus-ellenes hatással rendelkeznek és ezért előnyösen alkalmazhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. Az (I) általános képlet fenti meghatározásában a ,rövidszénláncú alkilcsoport ” egyenes vagy elágazó szénláncú, például 1-4 szénatomos alkilcsoportot, mint metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutilcsoportot, a „rövidszénláncú alkoxicsoport” például 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, mint metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- vagy izobutoxicsoportot, a .rövidszénláncú alkenilcsoport ” 2-4 szénatomos alkenil, például allil- vagy metallilcsoportot, a „cikloalkilcsoport” például 3-8 szénatomos cikloalkil-, mint ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoportot, az .^ralkilcsoport ” például benzil-, halogén-benzilvagy (rövidszénláncú)-alkil-benzil-csőportot, a .rövidszénláncú alkanoilcsoport ” 2—4 szénatomos alkanoil-, például acetil- vagy propionilcsoportot, a .rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport ” például 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, mint hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil- vagy 2-hidroxi-propil-csoportot jelenthet. A meghatározásokban említett halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, a .rövidszénláncú halogén-alkil-csoport ” például halogénül-4 szénatomos)-alkil-, mint 2-klór-etil-, 2,2-diklór-etil-, 2-fluor-etil-, 2,2-difluor-etü-, 2-klór-2,2-difluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-bróm-etilvagy 2,2,3,3,3-pentafluor-propil-csoportot jelenthet. A találmány szerinti eljárás kivitele során valamely, a reakció szempontjából közömbös (inert) oldószert alkalmazunk, ez például toluol-, xilol, cimol, klór-benzol, o-ldór-toluol, 0-, m- vagy p-diklór-benzol, tetrahidronaftalin, dekahidronaftalin, piridin, pikolin, kinolin, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, triklór-etán, tetraklór-etán vagy hasonló lehet. A reakciót kén jelenlétében folytatjuk le, egy mól (II) általános képletű vegyületre számítva a ként néhány mól-ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott oldószertől, valamint a (II) általános képletű kündulási vegyület természetétől függően változó lehet, általában célszerű a 100 C° és 200 C* közötti hőmérséklet-tartományban dolgozni. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik. Megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre, nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 1,62 g 1 -ciklopropilmetil4-fenil-6-metoxi-3,4-dihidro-2(lH)-kinazolintion, 0,48 g kén és 10 ml o-diklór-benzol elegyét 5 óra hosszat forraljuk viszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk a reakcióelegyből és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Kloroformmal eluálunk, az eluátumból 1,26 g 1 -ciklopropilmetiM-fenil-6-metoxi-2(lH)-kinazolintiont kapunk, amely 180-181 C#-on olvad. 2. példa Az 1. példában leírttal egyező módon állíthatók elő a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokból, jó hozamokkal az alább felsorolt további hasonló 2(1 H)-kinazolintion-származékok is: 1 -metil-4-fenil-6-klór-2( 1 H)-kinazolintion, op.: 234-235 C9 1 -etil-4-fenil-2(l H)-kinazolintion, op.: 233-234 C* 1 -izopropil4-fenil-7-metil-2(lH)-kinazolintion, op.: 195-196 C9, l-ciklopropilmetil-4-fenil-6-klór-2(l H)-kinazolintion, op.: 231-232 C* 1 -ciklopropilmetil-4-fenil-7 -metil-2(l H)-kinazolintion, op.: 157-158 C*, 1 -ciklopropilmetil-4-fenil-2( 1H)-kinazolintion, op.: 204-205 C*, 1 -ciklopropilmetil-4-fenil-6-metiltio-2( 1 H)-kinazolintion, op.: 174-175 C\ 1 -ciklopropilmetil-4-fenil-7 -metoxi-2(l H)-kinazolintion, op.: 192-193 C9, l-ciklopropilmetil4-fenil-6-nitro-2(lH)-kinazolintion, op.: 205-206 C*, 1 -(2 2,2-trifluor-etil)-4-fenil-6-klór-2(1 H)-kinazolintion, op.: 189-190 C9 1 -(2 2 ,2-trifluor-etil)4-fenil-6-metoxi-2(1 H)-kinazolintion, op.: 194-195 C9. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
