173507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11,15-bisz-tetrahidropiraniloxi-omega-tetranor-16-fenoxi prosztaglandin származékok előállítására
5 173507 6 A 9 a-hidroxi-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenoxi-co-tetranor-prosztánsav előállítása 5 10 ml metanolban 190 mg (0,33 mM) 9a-hidroxi-1 la,l 5a-bisz(tetrahiropiran-2-iloxi)-l6- fenoxi-5- -cisz-13-transz-co-tetranor-prosztadiénsavat és 150 mg, 5% palládiumot tartalmazó szénport 10 szuszpendálunk, majd hidrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük a szuszpenziót. Ezután szűrjük, a szűrletet desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 9a-hidroxi-11 a, 15 a -b isz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenoxi-co- 1 5 tetranor-prosztánsavat kapunk. 4. példa A 9a-hidroxi-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2-üoxi)-16-fenoxi-13-transz-co4etranor proszténsav előállítása 10 ml vízmentes metanolhoz 800 mg 9a-hidroxi- 25 -1 la,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)- 16-fenoxi-5- -cisz-13-transz-co-tetranor-prosztadiénsavat és 80 mg, 5% palládiumot tartalmazó szénport adunk, majd 2atm nyomású hidrogénatmoszféra alatt, —22 C* hőmérsékleten 5 órán át keverjük a szuszpenziót. 30 Ezután szűrjük, a szűrletet desztilláljuk, amikor 9a- h i d roxi-11 a, 15 a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenoxi-13-transz-w-tetranor-proszténsavat kapunk. IR-spektrum (CHC13), jellemző sávok 1708 35 (savkarbonil) és 965 (transz-olefin) hullámszámnál, NMR-spektrum (CDC13): S 6,77—7,47 (m)-aromás, 5,46—5,80 (m) transz-olefin. 6. példa Az l-(tetrazol-5-il)-l-dekarboxi-9a-hidroxi-1 la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)- 45 -16-(m-klór-fenoxi)-5-cisz-l 3-transz-co-tetranor-prosztadiénsav előállítása 6,0 ml dimetilszulfoxidban 1,49 g 4-(tetrazol-5- -il)-butil-trifenil-foszfóniumbromidot oldunk, az ol- 50 dathoz vízmentes nitrogénatmoszféra alatt 3,24 ml, dimetilszulfoxiddal készült 2,0 mólos nátrium-metil-szulfinil-metid oldatot adunk. Ehhez az elegyhez 20 perc alatt 628 mg, 5,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldott 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropi- 55 ran-2-iloxi)-2|3-[3a-(tetrahidropiran-2-ik>xi)4(m-klórfeno xi) -1 -transz-buten-1 -il]-ciklopent-la-U/-acetaldehid-7-hemiketált csepegtetünk. További 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vízbe öntjük. A lúgos pH-jú vizes oldat 60 pH-ját ezután 0,1 n, vizes hidrogénklorid-oldattal savasra állítjuk be, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot desztilláljuk, a desztillációs maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, amiután színtelen, olajos termékként 680 mg tiszta 1 -(tetra- 65 zol-5-il)-l-dekarboxi-9a-hidroxi-l la.l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-(m-klór-fenoxi)-5-cisz-13-transz-co-tetranor-prosztadiénsavat kapunk. IR-spektrum (CHC13), jellemző sávok: 3150—3550 (OH) és 1020 (transz-olefin) cm"1 hullámszámnál. 7. példa Az 1 -(tetrazol-5-il)-l -dekarboxi-9-oxo - -1 la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6- -fenoxi-5-cisz-13-transz-oj-tetranor-prosztadiénsav előállítása 12 ml analitikai tisztaságú acetonban 600 mg l-(tetrazol-5-il)-l -dekarboxi-9a-hidroxi- 1 la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-üoxi)-l 6-fenoxi-5-cisz-13-transz-w-tetranor-prosztadiénsavat oldunk, az oldatot -15 C* hőmérsékletre hűtjük és nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 0,6 ml Jones-reagenst adunk hozzá. 30 percen át —10 C* hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 0,6 ml 2-propanolt adunk hozzá, további 5 percen át keverjük, 75 ml etilacetátot adunk hozzá, 3 x 10 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Színtelen, olajos desztillációs maradékként 510 mg l-(tetrazol-5-il)-l-dekarboxi-9-oxo-l la,15a-bisz(tetrahi d ropiran-2-iloxi)-16-fenoxi-5-cisz-13-transz-cc-tetranor-prosztadiénsavat kapunk. 8. példa A 9a-hidroxi-l 1 a,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenoxi-5-cisz-l 3-transz-co-tetranor-prosztadiénsav-(N-metánszulfonil)-amid előállítása 6,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 1,7 g [4-(metánszulfonil-aminokarbonil)-butil]-trifenil-foszfóniumbromidot oldunk, az oldathoz vízmentes nitrogénatmoszféra alatt 3,2 ml, dimetilszulfoxiddal készült 2,0 mólos (6,5 mM) nátrium-metil-szulfinil-metid-oldatot adunk. A kapott vörös színű, ilid-származékot tartalmazó oldathoz cseppenként, 20 perc alatt 610 mg (129 mm), 5 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldott 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2|3- [3a-(tetrahidropiran-2-üoxi)-4-fenoxi-l -transz-buten-1 -il]-ciklopent-la-il/-acetaldehid- 7-hemiketált adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vizbe öntjük. 3 x 20 ml etilacetáttal mossuk a lúgos pH-jú vizes oldatot, a szerves oldószeres extraktumot elkülönítjük és egyesítjük, 10 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott olajos terméket szilikagélből készült kromatografáló oszlopon tisztítjuk, amiután 684 mg tiszta, olajos 9a-hidroxi-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6- fenoxi-5-cisz-l 3- transz-w-tetranor-prosztadiénsav-(N-metánszulfonü)-amidot kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 6 6,80-7,46 (m, aromás), 5,27-5,87 (m, olefines), 3,26 (s, S02CH3). 3
