173507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11,15-bisz-tetrahidropiraniloxi-omega-tetranor-16-fenoxi prosztaglandin származékok előállítására
3 173507 4 Az I általános képletü vegyületeket, melyek 5-helyzetben cisz-kettőskötést tartalmaznak, katalitikus hidrogénezéssel alakítjuk át a megfelelő, telített I általános képletű vegy öletekké. A szelektív katalitikus redukciót előnyösen szénhez kötött palládium katalizátor jelenlétében, -20 C* reakcióhőmérsékleten végezzük. Az előzőekben ismertetett eljárások némelyikében a termékeket kromatográfiás úton tisztítjuk. A kxomatografálást például semleges alumíniumoxiddal, szilikagéllel, előnyösen 60—200 mesh szemcseméretű szilikagéllel végezzük. Az eluálást előnyösen nem reakcióképes, szerves oldószerekkel, például éterrel, etilacetáttal, benzollal, kloroformmal, metilénkloriddal, ciklohexánnal vagy n-hexánnal végezzük, ahogy ezt a későbbiekben ismertetett példákban részletesen megadjuk. Az előzőekben ismertetett szerkezeti képletekben optikailag aktív vegyületeket ismertünk meg. Világos, hogy a megfelelő racemátok, mivel a fentiekben ismertetett biológiailag hatásos optikai izomereket tartalmazzák, szintén aktívak lesznek biológiailag. Az előzőekben és a szabadalmi igénypontokban szerkezeti képlettel megadott vegyületek ezeket a racemátokat is jelentik. A racém keverékeket az optikailag aktív vegyületek előállításához hasonlóan állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az optikailag aktív kiindulási vegyidet helyett a megfelelő racém keveréket használjuk. A következőkben példákkal szemléltetjük a találmány szerinti eljárást. A példák a találmány oltalmi körét nem érintik, csak szemléltető jellegűek. Az olvadás- és forráspontok nem korrigált értékeket jelentenek. 1. példa A 2-[5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-20-(3a-tetrahidropiran-2-iloxi-4-fenoxi-1-transz-b uten-1-ü)-ciklo pent-1 a-il ]-acetaldehid-hemiketál (kiindulási anyag) előállítása 8 ml vízmentes toluolban 690 mg (1,46 mM) 2 -[ 5a -hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2/3-(3a-tetrahidropiran-2-iloxi-4-fenoxi-l-transz-buten-l-il)-ciklopent-la-il]-ecetsav-^-lakiont oldunk, az oldatot vízmentes nitrogénatmoszféra alatt -78 C° hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött oldathoz cseppenként 15 perc alatt úgy adunk 2,0 ml n-hexánnal készült 20%-os diizobutil-alumíniumhidrid-oldatot (Alfa Inorganics, Inc.), hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete soha ne emelkedjen -65 C* fölé. 45 percen át -78 C* hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd addig adunk hozzá vízmentes metanolt, míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni az elegyet, 100 ml étert adunk hozzá, 4 x 20 ml 50%-os, vizes nátrium-káliumtartarát-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 613 mg 2-[5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-20- -(3a-tetrahidropiran-2-iloxi- 4-fenoxi-l -transz-buten-1 -il)<iklopent-l a-ilj-acetaldehid-7-hemiketált kapunk. A 9a-hidroxi-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenoxi-5-cisz-l 3-transz-w-tetranor-prosztadiénsav előállítása 6 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 1,6 g (3,6 mM) (4-karboxi-n-butil)-trifenil-foszfóniumbromidot oldunk, az oldathoz vízmentes nitrogénatmoszféra alatt 3,24 ml, dimetilszulfoxiddal készült 2,0 mólos (6,5 mM) nátrium-metilszulfínil-metid-oldatot adunk. A keletkezett vörösszínű, ilidszármazékot tartalmazó oldathoz cseppenként, 20 perc alatt 613 mg (l,29mM), 5,0 ml vízmentes dimetilszulfidban oldott 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2j3-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)- 4-fenoxi-l - -transz-buten-1 -ü]-ciklopent-l -il/-acetaldehid 7-hemiketált adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vízbe öntjük. A lúgos pH-jú vizes oldatot kétszer 20—20 ml etilacetáttal mossuk, majd pHját 10%-os, vizes hidrogénklorid-oldattal 3-ra állítjuk be. 3x20 ml etilacetáttal extraháljuk a savas pH-jú vizes oldatot, az egyesített szerves oldószeres extraktumot 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként szilárd halmazállapotú terméket kapunk. Ehhez etilacetátot adunk, szűrjük, a szűrletet desztilláljuk. Desztillációs maradékként 754 mg 9a-hidroxi-l la- 1 5 a - b isz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenoxi-5 -cisz-13 - -transz-co-tetranor-prosztadiénsavat kapunk. IR-spektrum (CHC13): jellemző sávok 3500-3300 (széles, OH), 1720 (karbonil) és 970 (transz-olefin) hullámszámnál. 2. példa . 3. példa A 9-oxo-l la,l5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16- -fenoxi-5-cisz-13-transz-cu-tetranor-prosztadiénsav előállítása 13 ml analitikai tisztaságú acetonban 754 mg (1,3 mM) 9a-hidroxi-l la,l5a-bisz(tetrahidropiran-2- -ilo xi) -16-fenoxi-5 -cisz-13-transz-co-tetranor-prosztadiénsavat oldunk, az oldathoz -10 C° hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 0,56 ml (1,41 mM) Jones-reagenst adunk. 20 percen át -10 C* hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 0,260 ml 2-propanolt adunk hozzá, és 5 percen át keverjük. Ezután 75 ml etilacetátot adunk hozzá, 3 x 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 752 mg nyers 9-oxo-l la, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenoxi-5-cisz-l3-transz-oj-tetranor-prosztadiénsavat kapunk. Ezt szilikagél kromatografáló oszlopon, az eluálást etilacetáttal végezve, tisztítjuk, amiután 505 mg tiszta terméket kapunk. IR spektrum (CHC13): jellemző sávok 1740 (keton karbonil), 1715 (savkarbonil) és 972 (transz-olefin) hullámszámnál. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
