173504. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno(2,3-c) piridinek és tieno(3,2-c) piridinek előállítására
3 173504 4 (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése (1-5 szénatomos alkoxikarbonil)-fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, és R2 és R3 jelentése a fenti, hidrolizálunk, és az a), b) vagy c) eljárásváltozattal kapott (I) vagy (II) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy szerves vagy szervetlen savval sóvá alakítjuk. A gyűrűzárási reakciót polifoszforsavban vagy 50%-os kénsavban végezzük 50 C* és 100 C* közötti hőmérsékleten. Az eljárás során felhasznált (III) és (IV) általános képletű vegyületeket a szokásos módon állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületet például az alábbi módszerek valamelyikével állíthatjuk elő: a) Valamely (V) általános képletű fenil-etanolamint, amelyben R2 és R3 jelentése a fenti, 2-tienilaldehiddel reagáltatunk, majd a terméket ezt követően hidrogénezzük, vagy 2-halogénmetil-tiofénnal reagáltatunk. Ha azt akarjuk, hogy R1 jelentése hidrogénatomtól különbözzék, a kapott (Illa) általános képletű vegyületet valamely R'X általános képletű vegyülettel kondenzáljuk, amelyben R1 jelentése a fenti, X jelentése pedig halogénatom (klór-, bróm- vagy jódatom). A folyamatot az „A” reakcióvázlat mutatja. b) Valamely Rl-NH általános képletű primer amint, amelyben R1 jelentése a fenti, vagy 2-tienilaldehiddel reagáltatunk, majd a terméket hidrogénezzük, vagy 2-halogénmetil-tiofénnel reagáltatunk, és a kapott vegyületet vagy egy (VI) általános képletű a-halogénketonnal kondenzáljuk, amelyben R2 és R3 jelentése a fenti, és ezután hidrogénezzük, vagy egy (VII) általános képletű sztirol-oxiddal kondenzáljuk, melyben R3 jelentése a fenti. A folyamatokat a „B” reakcióvázlat mutatja. A 3-tienaldehidből vagy a 3-brómmetil-tiofénből ugyanilyen eljárással kaphatjuk meg a (IV) általános képletű vegyületet. Az (VI) és (V) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók, vagy az irodalomban leírt módszerekkel előállíthatok. Az olyan (I) és (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése hidrogénatomtól különböző, megkaphatjuk, ha az olyan (I) és (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, valamely R'X általános képletű halogeniddel kondenzáljuk. A reakciót \alamely iners oldószerben, például etanolban, vagy dimetilformamidban, hajtjuk végre, valamely bázis, például káliumkarbonát jelenlétében. Ha X jelentése klór- vagy brómatom, célszerű valamely szervetlen jódvegyületet, például kálium-jodidot katalitikus mennyiségben hozzáadni a reakcióelegyhez. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül azonban, hogy a találmány hatáskörét ezekre korlátoznánk. 5-Metil-4-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin (1. származék) a) (III) általános képletű aminoalkohol előállítása (R1 = R3 = H, R2 = -CH3) 11,9 g (0,106 mól) 2-tienilaldehid, 20 g (0,106 mól) norefedrin-hidroklorid és 10,7 g (0,106 mól) trietilamin elegyét 250 ml vízmentes etanolban 5 óráig keverjük szobahőfokon. Részletekben 4,5 g (0,115 mól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá és a keletkezett anyagot másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A nátrium bórhidrid feleslegét aceton hozzáadásával elbontjuk, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szilikagélen, szűrjük, majd szárazra pároljuk. Az olaj formájában megkapott (III) általános képletű aminoalkohol (R'=R3=H, R2=-CH3) állás közben átkristályosodik. Op. 50 C*, kitermelés 21,9 g, 82%. Az izopropanolból átkristályosított hidroklorid olvadáspontja 184C*. b) Az Aminoalkohol gyűrűzárása Az előzőek szerint előállított aminoalkohol 23 g-ját (0,093 mól) és 100 g kereskedelmi foszforsavat keverés közben 1 óráig 60 C*-on tartjuk nitrogénatmoszféra alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet jégre öntjük, tömény ammóniaoldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szilikagélen szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott olajat hemifumaráttá alakítjuk, amit metanol- és víz elegyéből átkristályosítunk. Op. 202 C*. Kitermelés 13,4 g, 39%. Hidrokloridjának olvadáspontja 236 C*, izopropanol-éter-elegyből átkristályosítva. 1. példa 2. példa 6-Met il-7 -fenil-4,5,6,7 -t etrahidro - -tieno[3,2-c]piridin (2. származék) a) (IV) általános képletű aminoalkohol előállítása R1 = R3 = H, R2 = -CH3) Az előállítás 3-tienilaldehidből és norefedrinből történik, az la) példában leírt eljárás szerint. Hidrokloridjának olvadáspontja 204 C*, etanolból történt átkristályosítás után. Kitermelés: 57%. b) Az aminoalkohol gyűrűzárása A gyűrűzárást az lb) példában leírt módszer szerint végezzük. Olvadáspont 78 C*. hexánból történt átkristályosítás után. Kitermelés 66%. 5 10 15 20 7C 30 35 40 45 .50 ÍJ én 65 2
