173495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidil-izokinolin származékok előállítására
7 173495 8 létén történő melegítéssel. Általában az N-alkilezést valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer alkalmazásával vagy enélkül, körülbelül 0 C* és 120 C* között, előnyösen 40-100 C° hőmérsékleten folytatjuk le, adott esetben katalizátor, célszerűen valamely bázis, mint kálium-terc-butilát jelenlétében. Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó szekunder bázisok alkilezése történhet valamely aldehiddel vagy ketonnal is, hidrogén és valamely hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében, körülbelül 50—100 C* hőmérsékleten, 1 atm és 200 atm közötti nyomáson, így például aceton alkalmazása esetén a megfelelő, R1 helyén izopropilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű izopropilvegyületet kapjuk. Az alkilezés lefolytatható több lépésben is. így például az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet először ismert módon acilezhetjük, például ecetsavanhidrid és piridin elegyével való kezelés útján acetilezhetjük, majd a kapott N-acil-, például N-acetil-vegyületet a kívánt tercier aminná redukáljuk, például valamely komplex fém-hidrid, mint lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával, valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, mint dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen 20 C* és 60 C* közötti hőmérsékleten. A kapott (I) általános képletű bázist valamely savval való reagáltatás útján a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk át. Ehhez a reakcióhoz oly savak alkalmasak, amelyek fiziológiai szempontból ártalmatlan sókat képeznek. így például szervetlen savak, mint kénsav, hidrogén-halogenidek, mint sósav, vagy hidrogén-bromid, foszforsavak, mint ortofoszforsav, továbbá salétromsav, szulfaminsav, valamint szerves savak, mint alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többázisú karbon- vagy szulfonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2-fenil-propionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsavak alkalmazhatók sóképzésre. Az (I) általános képletű szabad bázisok ezekből a sókból kívánt esetben valamely erős bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátriumvagy kálium-karbonáttal való kezelés útján felszabadíthatok. A fenti meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból ártalmatlan sóik gyógyszerkészítmények előállítására használhatók fel, oly módon, hogy a hatóanyagként alkalmazott vegyületet legalább egyfajta gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal és adott esetben egy- vagy többfajta további hatóanyaggal keverjük össze és e keveréket valamely alkalmas adagolási egységgé alakítjuk. Az így elkészített gyógyszerkészítmények az ember- és állatgyógyászatban alkalmazhatók. Vivőanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek enterális, például orális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek és amelyek a hatóanyagként alkalmazott új vegyületekkel nem lépnek kémiai reakcióba, mint például a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilén•glikolok, zselatin, szénhidrátok, mint tejcukor vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin vagy hasonlók. Enterális alkalmazásra elsősorban tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, cseppek vagy végbélkúpok, parenterális alkalmazás céljaira pedig oldatok, előnyösen olajok vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy inplantátumok, helyi alkalmazás céljaira pedig kenőcsök, krémek vagy púderek készíthetők. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is, az így kapott liofilizátumok például injekciós készítmények előállítására alkalmazhatók. Az említett készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, mint simító-, tartósító-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, puffereket, színező, ízesítő és/vagy illatosító adalékokat is adhatunk hozzájuk. Az ilyen készítmények kívánt esetben valamely további hatóanyagot, például egy- vagy többféle vitamint is tartalmazhatnak. A találmány szerint előállítható hatóanyagok gyógyászati alkalmazása a hasonló indikációs területű pszichofarmakonokhoz, például az imipraminhoz hasonló módon történhet, előnyösen körülbelül 2 mg és 500 mg közötti, különösen 10 mg és 50 mg közötti adagokban, adagolási egységenként. A napi adag 1 kg testsúlyra számítva körülbelül 0,05 mg és 10 mg között lehet. Az adott esetben alkalmazandó adagolást a legkülönfélébb tényezők, például az éppen alkalmazott vegyidet hatásossága, a kezelendő személy kora, testsúlya, általános egészségi állapota, neme, tápláléka, a beadás időpontja és módja, a hatóanyag kiválasztási sebessége, az esetleges gyógyszer-kombináció, valamint a kezelendő megbetegedés súlyossága is befolyásolják. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagokat elsősorban orális úton alkalmazhatjuk a gyógyászatban. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban leírt vegyületek mindegyike a gyógyszerkészítményekben különösen előnyösen alkalmazható hatóanyagok közé tartozik. A példákban „szokásos módon történő feldolgozás” alatt a következő műveletek értendők-A reakcióelegyhez a szükséghez képest vizet adunk, majd valamely szerves oldószerrel, például benzollal, kloroformmal, vagy diklór-metánnal extraháljuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, majd a maradékként kapott terméket kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. 1. példa 346 g l-metil-4-benzoiloxi-4-(l-izokinolil)-piperidint (e vegyület hidrokloridja izopropanolból kristályosítva 269 C°-on olvad, a vegyületet oly 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
