173491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetracilusos vegyületek előállítására
15 173491 16 48 óra hosszat keverjük. A reakciótermékként kapott O-etil-iminoétert az 1. példában leírt módon hidrolizáljuk, így termékként 4-dez-dimetilamino-4-amino-8-metoxi-6-tia-tetraciklint kapunk, amely 235 -238 C*-on olvad. Hozam: 48%. A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő 4 -dez-dimetilamino-4-benzamido-7 -klór-6-tia-tetraciklinből — amelyet 5-metoxi-8-klór-tiokromán4-on-2- •acetaldehidből állítunk elő 2-fenil4-[2-(5-metoxi-8- -tiokromán4-on-2-il)-etilidén]-2-oxazolin-5-on (op.: 169—170 C°) közbenső terméken keresztül - a 4-dez-dimet ilamino-4-amino-7 -klór-6-tia-tetraciklin-hidrokloridot, amely 270 C° feletti hőmérsékleten olvad. 8. példa 100 mg 7'klór-10-O-benzil-6-tia-tetraciklin - teljes kémiai elnevezéssel: 10-benzUoxi-4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro-3,12,12a-trihidroxi-7- -klór-1,11 -dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamid — 25 ml metanollal készített oldatához 50 mg 5%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk és 20 C° hőmérsékleten, 1 atm nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és feldolgozzuk, az így kapott 7-klór-6-tia-tetraciklin 223 C*-on olvad. Hozam:- 84%. 9. példa 523 mg N(2)-terc-butil-7-klór-6-tia-tetraciklin, 10 ml 48%-os hidrogén-bromid és 15 ml ecetsav elegyét 15 percig melegítjük 100 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyet vízzel és n-butanollal a szokásos módon feldolgozzuk, az így kapott 7-klór-6-tia-tetraciklin 223 C*-on olvad. Hozam: 78%. A fenti eljárás kiindulási anyagát 2-fenil4- -[2-(5-hidroxi-8-klór-tiokromán4-on-2-il)-etilidén]-2-tiazolin-5-onból állítjuk elő, aceton-dikarbonsav-monometilészter-mono-N-terc-butilamiddal való kondenzáció, az így sztereoizomer-elegy alakjában kapott 4-tiobenzamido-l ,4,4a,5,5a,6,1 1,12a-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-7-klór-l ,11 -dioxo-6-tia-naftacén-2-N-terc butil-karboxamid piridinnel történő epimerizálása, a kapott N(2)-terc-butil4-dez-dimetila minő-4-t io b e nzamido-7-klór-l 2a-dez-hidroxi-6-tia-tetraciklin hidroxilezése, a képződött N(2)-terc-butil-4-dez-di met ilamino4-tiobenzamido -7 -klór-6-tiatetraciklin fluor-szulfonsav-metilészterrel való reagáltatása, a kapott metil-imino-tioéter hidrolízise és a keletkezett 4-amino-vegyületnek az 1. példában leírthoz hasonló módon lefolytatott hidrolízise és a 11. példa szerinti metilezése útján. 10. példa 200 mg 7-klór-12a-dez-hidroxi-6-tia-tetraciklint 150 ml metanolban oldunk és az oldathoz keverés közben hozzáadjuk 175 mg cérium(III)-klorid 85 ml metanollal készített oldatát. Az elegyet 2,36 ml oly pufferoldattal elegyítjük, amelyet 38,2 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldatból és 61,7 ml vizes 7,505 g/liter glicint és 5,85 g/liter nátrium-kloridot tartalmazó oldatból készítettünk. Ezután a reakcióelegybe 12 óra hosszat oxigéngázt vezetünk, majd a kapott oldatot körülbelül 50 ml térfogatra bepároljuk, sósavval és kloroformmal a szokásos módon feldolgozzuk, az így kapott 7-klór-6-tia-tetraciklin 223 C#-on olvad. Hozam: 53%. A fenti eljárás kiindulási vegyületét 4-dez-dimetilamino4-tiobenzamido-7-klór-12a-dez-hidroxi-6-tia-tetraciklinből állítjuk elő hidrolízis, majd a kapott 4 -d e z - d imetilamino4-amino-7 -klór-12a-dez-hidroxi~ 6-tia-tetraciklin metilezése útján. 11. példa 439 mg 4-dez-dimetilamino4-amino-7-klór-6-tia■tetraciklint — amelyet az 1. példában leírt eljárással állítunk elő - 80 ml metanolban oldunk, az oldathoz 400 mg nátriumciano-bór-hidridet, 0,5 ml 35%-os vizes formaldehid-oldatot és némi nátrium-szulfátot adunk, majd az elegyet 20 C° hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután kloroformot adunk a reakcióelegyhez, a kloroformos elegyet híg sósavval mossuk, szárítjuk és bepároliuk. Az így kapott 7-klór-6-tia-tetraciklin 223 C4-on olvad. Hozam: 58%. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási vegyületek metilezése útján a 6-tia-tetraciklint, op.: 225 C°, 8-metoxi-6-tia-tetraciklint, op.: 215-218 C°-on olvad, valamint a megfelelő 5a-epi-vegyületet, a 7-klór-5a-epi-6-tia-tetraciklint, op.: 216—217 C°. 12. példa 439 mg 4-dez-dimetilamino4-amino-7-klór-6-tia-tetraciklint és 0,5 ml 35%-os vizes formaldehid oldatot 80 ml metanolban oldunk, az oldathoz 100 mg 5%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk és 20 C° hőmérsékleten, légköri nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. Azután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, az így kapott 7-klór-6-tia-tetraciklin 223 C°-on olvad. Hozam: 46%. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő acetaldehiddel való reagáltatás és hidrogénezés útján a 4-dez-dimetilamino4-dietilamino-7-klór-6-tia-tetraciklint, op.: 190-192 C°. 13. példa 100 mg 4-dimetilamino-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-7-klór-1,11 -dioxo-6- -tia-naftacén-2-karboxamid szt er eoizomer-elegyet- amelyet az 1. példá i) szakaszában leírt 4-tiobenzamido-l ,4,4a ,5,5a ,6,11,12a-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-7-klór-l ,11 -dioxo-6-tia-naftacén-2- -karboxamid izomer-elegyből állítunk elő 12a-hidroxilezés, az 1. példában leírt módon történő hidrolízis és a 11. példa szerinti metilezés útján - kevés n-butanolban, néhány csepp 1 ,5 n sósav 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
